Votrient(帕唑帕尼，pazopanib)片使用说明书2010年修改版

批准日期：2009年10月19日美国FDA；2009年2月18日欧盟EMEA授权孤儿药物。

2010年4月27日美国FDA修改说明书；公司：葛兰素史克GlaxoSmithKline

译自：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022465s002lbl.pdf

这些重点不包括安全和有效使用VOTRIENT所需全部资料。见VOTRIENT的完整处方资料。

帕唑帕尼，pazopanib(帕唑帕尼)片美国2009年开始批准。

INDICATIONS和USAGE

帕唑帕尼是一种激酶抑制剂适用于为治疗晚期肾细胞癌患者。

剂量和给药方法

800 mg口服每天1次不和食物一起服药(至少在进餐前1小时或后2小时)。

基线中度肝损伤 – 口服200 mg每天1次。严重肝损伤患者不建议使用。

800 mg口服每天1次无食物 (至少餐前1小时或餐后2小时)。(2.1)

基线中度肝损伤 –200 mg口服每天1次. Not recommended in 患者 with 严重肝损伤。 (2.2)

剂型和规格

200 mg片。 (3)

禁忌证

无 (4)

警告和注意事项

1）观察到增加血清转氨酶水平和胆红素。曾发生严重致死性肝毒性。开始治疗前和治疗期间定期测定肝化学 (5.1)

2）曾观察到QT间隔延长和尖端扭转型室速(torsades de pointes)。较高危发生QT间隔延长患者慎用。应考虑监查心电图和电解质(5.2)。

3)曾报道致死性出血事件。尚未在既往6个月内有咯血、脑、或有临床意义胃肠道出血史的患者研究VOTRIENT而不应在这些患者中使用。(5.3)

4) 曾观察到动脉血栓形成事件和可能致死。对这些事件风险增加患者中慎用。(5.4)

5) 曾发生胃肠道穿孔或瘘管。曾发生致死性穿孔事件。胃肠道穿孔或瘘管风险增加患者中慎用。(5.5)

6) 曾观察到高血压。开始用VOTRIENT应充分控制血压。需要时监查和治疗高血压。

7) 在进行手术患者中建议中断VOTRIENT治疗。(5.7)

8) 可能发生甲状腺机能减退。建议监查甲状腺功能。(5.8)

9）蛋白尿：监查尿蛋白。对4级蛋白尿中断药物。(5.9)

10) 当妊娠妇女给予VOTRIENT可能危害胎儿。怀孕潜能妇女应忠告对胎儿的潜在危害和服用是避免受孕。(5.10,8.1)

不良反应

最常见不良反应(≥20%)是腹泻、高血压、毛发颜色变化(脱色素)、恶心、厌食、和呕吐。(6.1)

为报告怀疑不良反应，联系GlaxoSmithKline公司电话1-888-825-5249或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用

1）CYP3A4抑制剂：避免使用强抑制剂。VOTRIENT当与强CYP3A4抑制剂使用考虑减低剂量。(7.1)

2）CYP3A4诱导剂：考率另一种同时药物无或小酶诱导潜能或避免VOTRIENT。(7.1)

3）CYP底物：不建议VOTRIENT的同时使用治疗窗狭窄被CYP3A4,CYP2D6,或CYP2C8代谢药物。(7.2)

完整处方资料

11.一般描述：

VOTRIENT(帕唑帕尼)是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。化学名：5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide单盐酸盐；分子式：C21 N7O2S?HCl和分子量473.99。结构式：

帕唑帕尼盐酸盐是一种白色至稍微黄色固体。在pH 1非常略微可溶和above pH4以上实际上不溶于水介质。为口服给药VOTRIENT片。每200 mg片VOTRIENT含216.7 mg帕唑帕尼盐酸盐，等同于200mg帕唑帕尼游离碱。VOTRIENT的无活性组分是：片核心：硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙烯吡啶酮, 羟基乙酸淀粉钠.包衣：灰色薄膜衣：羟丙甲纤维素, 氧化铁黑, 聚乙二醇/聚乙二醇400 (PEG 400), 聚山梨醇80, 二氧化钛。

1 适应证和用途：

帕唑帕尼是一种激酶抑制剂适用于为治疗晚期肾细胞癌患者。

2 剂量和给药方法：

2.1 推荐给药

VOTRIENT推荐剂量是800mg口服每天1次无食物(至少餐前1小时或餐后2小时)[见临床药理学(12.3)]。VOTRIENT的剂量不应超过800mg。

不要压碎片由于潜在增加吸收速率可能影响全身暴露[见临床药理学(12.3).]

如丢失一次剂量，如小于12小时不应服用直至下次给药。

2.2 剂量修正指导

初始剂量鉴定应是400 mg，和另外剂量减低或增加应是200 mg每步根据个体耐受性。VOTRIENT剂量不应超过800mg。

肝损伤：有中度肝损伤患者中VOTRIENT的剂量应减低至200mg/day。没有严重肝损伤患者的资料；所以，建议这些患者不使用VOTRIENT[见在特殊人群中使用(8.6).]。

同时强CYP3A4抑制剂：同时使用强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑、利托那韦、克拉霉素)可能增加帕唑帕尼浓度和应避免。如有正当理由同时给予强CYP3A4抑制剂，建议减低VOTRIENT剂量至400mg。如治疗期间发生不良效应可能需要进一步减低。预测剂量是调整帕唑帕尼AUC至无抑制剂观察到的范围。然而患者接受强CYP3A4抑制剂中剂量调整无临床资料[见药物相互作用(7.1).]。

同时强CYP3A4诱导剂：同时使用强CYP3A4诱导剂(如，利福平[rifampin])可能减低帕唑帕尼浓度和应避免。在不可避免慢性使用强CYP3A4诱导剂患者中不应使用VOTRIENT[见药物相互作用(7.1).]。

3 剂型和规格：

200 mg片。200 mg片VOTRIENT — 修饰的胶囊形状，灰色，膜包裹一侧有凹形GS JT。每片含216.7mg帕唑帕尼盐酸盐等同于200 mg of 帕唑帕尼。

4. 禁忌证：

无

5 警告和注意事项

5.1 肝效应

用VOTRIENT临床试验中，观察到肝毒性，表现为血清转氨酶(ALT，AST)和胆红素增高[见不良反应(6.1)]。肝毒性可能是严重和致死性。转氨酶升高发生在疗程早期(任何级别的所有转氨酶升高的92.5%发生在头18周)。跨越所有用VOTRIENT单药治疗，138/977例(14%)中报道ALT>3 × 正常上限(ULN)和40/977例(4%)接受VOTRIENT患者报道ALT>8 × ULN。ALT >3 × ULN和胆红素>2 ×ULN同时升高，不管在13/977例(1%)患者中检测到碱性磷酸酶水平。4/13例患者对这些升高无其它解释。2/977例(0.2%)患者死于疾病进展和肝衰竭。

1）开始用VOTRIENT治疗前监测血清肝试验和至少每4周1次共至少治疗的头4个月或当临床指示。这个时间阶段后然后继续定期监测。

2）患者有孤立ALT升高至3 × ULN和8 ×ULN间可以继续用VOTRIENT与每周监测肝功能直至ALT回到1级或基线。

3）有孤立ALT升高>8 ×ULN患者应中断VOTRIENT直至返回至1级或基线。如潜在获益被认为大于对肝毒性风险，再次开始用VOTRIENT治疗，那么在减低剂量不超过400mg每天1次再次引入VOTRIENT并每周1次测定血清肝检验共8周[见剂量和给药方法(2.2)]。再次引入VOTRIENT后，如再次发生ALT升高>3 × ULN ，那么应永久停止VOTRIENT。

4）如发生ALT升高 >3 × ULN同时有胆红素升高 >2 ×ULN，VOTRIENT应被永久停止。患者应被监查直至解决。VOTRIENT是一种UGT1A1抑制剂。有Gilbert氏综合征患者可能发生轻度，间接(非结合)高胆红素血症[见临床药理学(12.5)]。只有患者轻度间接高胆红素血症，也称为Gilbert氏综合征，和ALT>3 × ULN升高应按照对孤立ALT升高建议纲要处理。

5.2 QT延长和尖端扭转型室速

在VOTRIENT的临床RCC研究中，在11/558例(3 × ULN。[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1).]

高血压：用VOTRIENT为治疗RC对照临床研究C中，115/290例(40%)接受VOTRIENT患者相比15/145例(10%)安慰剂患者经受高血压。13/290(4%)接受VOTRIENT患者报道3级高血压相比安慰剂患者为1/145例(

图1.通过独立评估总人群(未曾治疗和细胞因子预先治疗人群)无进展生存的Kaplan-Meier曲线。