中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南已经更新发布了2023版。这一指南的制定是基于循证医学证据、考虑到诊疗药品的可及性，并吸收了精准医学的最新进展。

推荐的治疗方案的级别是基于国内外临床研究结果和学会专家意见的综合考量，旨在为临床医生提供参考。

2023版CSCO指南在HER-2阳性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌领域都进行了更新。具体的更新要点如下，涵盖了乳腺癌术前新辅助治疗、术后辅助治疗和晚期乳腺癌的解救治疗三个方面。

CSCO乳腺癌诊疗指南

一、术前新辅助治疗  

1.HER2阳性乳腺癌

1.1.HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗

1.2.HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后辅助治疗 

a. 对于在足够疗程的新辅助治疗后达到完全缓解（pCR）的乳腺癌患者，可以继续接受术后辅助治疗的原始靶向治疗。对于仅使用曲妥珠单抗的患者，根据术后辅助治疗的临床数据，也可以考虑进行双重靶向治疗。

b. 对于使用双重靶向治疗的患者，如果在新辅助治疗后未达到完全缓解（non-pCR），需要合理选择后续治疗。如果患者的肿瘤明显缩小，倾向于推荐继续使用双重靶向治疗；然而，如果肿瘤缩小不明显，则推荐换用T-DM1治疗。

c. 根据KATHERINE研究的结果，对于仅使用曲妥珠单抗且未达到pCR的患者，使用T-DM1可以进一步改善预后。然而，鉴于目前尚未有T-DM1优于H（曲妥珠单抗）+P（帕妥珠单抗）的阳性结果，本指南目前仍优先推荐H+P方案作为首选治疗方案。

图1. KATHERINE研究的亚组无浸润性疾病生存结果示意图

2.三阴性乳腺癌（TNBC）

2.1.TNBC新辅助治疗

KEYNOTE-522研究的结果显示，帕博利珠单抗联合化疗在早期三阴性乳腺癌（TNBC）的新辅助治疗中显著提高了pCR率（64.8%）。不论患者是否存在淋巴结转移或不同分期的早期TNBC，都能从帕博利珠单抗新辅助治疗中获益。 与对照组相比，使用帕博利珠单抗的组别显示出无事件生存期（EFS）有显著改善，而且使用帕博利珠单抗的新辅助/辅助治疗可以显著降低早期TNBC复发的风险。部分研究结果如下所示：

图2. KEYNOTE-522研究各亚组的pCR结果示意图

图3. KEYNOTE-522研究EFS结果示意图

图4. KEYNOTE-522研究DPFS、DRFS、OS结果示意图

2.2.TNBC新辅助治疗后的辅助治疗 针对TNBC患者，根据专家组的建议，后续治疗的选择应根据患者在新辅助治疗后是否达到完全缓解（pCR）来确定。

1. 在足够疗程的前提下，如果在新辅助化疗后未达到完全缓解（non-pCR），根据CREATE-X研究的结果，可以考虑给予术后6-8周期的卡培他滨治疗。对于BRCA突变患者，在新辅助治疗后，也可以考虑使用奥拉帕利作为辅助治疗的选择。

2. 对于那些仅在新辅助治疗中使用PD-1抑制剂的患者，可以考虑在辅助治疗中继续使用PD-1抑制剂，无论是否达到pCR，治疗的持续时间可以达到满1年，但需要严格监测不良反应的发生。

3.激素受体阳性（HR+）乳腺癌新辅助治疗

对于HR+（激素受体阳性）乳腺癌患者，如果他们需要进行术前新辅助治疗，但又不适合接受化疗，或者暂时不适合手术，或者无须立即进行手术，可以考虑进行新辅助内分泌治疗。

对于那些对新辅助化疗不敏感或疗效欠佳的激素依赖型患者，也可以考虑使用新辅助内分泌治疗。

注：CDK4/6i：国内已批准上市的CDK4/6抑制剂。

二、乳腺癌的术后辅助治疗

1.HER-2阳性乳腺癌辅助治疗—初始治疗

对于腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，除了考虑腋窝淋巴结情况，还需要综合其他危险因素（如肿瘤大小、雌激素受体（ER）阴性、组织学分级为3级，Ki-67高表达等）来选择最佳的治疗方案。

一些以往的研究结果显示，对于早期乳腺癌患者，使用TC（环磷酰胺+多柔比星）+H（赫赛汀）治疗，可以获得较高的2年无病生存率（DFS）和2年总生存率（OS），达到97.8%和99.2%。APT研究提示，在HER-2阳性小肿瘤（直径≤3cm）的患者中，使用wTH（帕妥珠单抗+多西他赛+赫赛汀）方案可以获得较高的3年无侵袭性疾病生存率，达到98.7%。 因此，对于T1N0、HER-2阳性的低危患者，可以考虑选择TC+H（环磷酰胺+多柔比星+赫赛汀）方案（I级推荐）或者wTH方案（帕妥珠单抗+多西他赛+赫赛汀）（II级推荐）。

此外，考虑到曲妥珠单抗（可罗珠单抗）和帕妥珠单抗（赫赛汀）等药物可能增加心脏毒性的风险，不建议与蒽环类化疗药物同时使用。但可以将它们与辅助放疗或辅助内分泌治疗同时使用。对于激素受体阳性的患者，如果是低危患者不需要化疗，或者虽需要化疗但无法耐受化疗的患者，可以考虑使用内分泌治疗联合靶向治疗。

2.三阴性乳腺癌的辅助化疗—初始治疗

关于铂类药物在三阴性乳腺癌辅助治疗中的地位，目前还存在一定的争议。PATTERN研究结果显示，与FEC-T方案相比，含铂方案可以提高5年无病生存期（DFS）6.2%（86.5% vs 80.3%），降低35%的复发风险。

探索性亚组分析发现，年龄较轻、肿瘤分级较高的患者更有可能从含铂治疗中获益。US9735研究比较了TC方案和AC方案在乳腺癌辅助化疗中的疗效。该研究纳入了较多的中、低危患者，发现TC方案可以提高无病生存期和总生存期。 因此，对于一些中、低危且需要接受辅助化疗的患者，尤其是存在心脏毒性隐患的蒽环类药物时，优先推荐选择TC方案作为辅助化疗方案。

3.激素受体阳性（HR+）乳腺癌辅助内分泌治疗

HR+乳腺癌辅助内分泌治疗是根据患者绝经情况进行分层，各分层的初始治疗更新如下：

3.1.HR+绝经后乳腺癌辅助内分泌—初始治疗

MonarchE研究确立了阿贝西利在高危HR+乳腺癌患者中的地位，然而阿贝西利目前尚未纳入医保，因此对于一些无法获得该药物的患者，可以考虑使用标准的内分泌治疗方案。 MonarchE研究证明了阿贝西利联合内分泌辅助治疗可以显著提高无侵袭性疾病生存期（IDFS），并降低浸润性炎症或死亡风险33.6%（HR=0.664，P＜0.001）。

此外，阿贝西利治疗完成后，意向治疗（ITT）人群的无远处复发生存（DRFS）率随着随访时间的延长而不断提高，达到4年时阿贝西利+内分泌辅助治疗的DRFS率增加5.9%。下图显示了该研究的IDFS和DRFS结果：

图5. MonarchE研究IDFS结果示意图

图6. MonarchE研究DRFS结果示意图

3.2.HR+绝经前乳腺癌辅助内分泌—初始治疗

据MonarchE研究显示，对于高风险HR+乳腺癌患者来说，接受阿贝西利联合内分泌治疗可以显著改善IDFS，并将复发风险降低至36%。这个研究结果确认了阿贝西利在高危患者中的有效性。然而，需要指出的是，尚未将阿贝西利辅助治疗纳入医保范围。对于无法获得该药物的患者，可以考虑使用标准的内分泌药物进行治疗。  

三、晚期乳腺癌的解救治疗

1.HER2阳性复发转移乳腺癌治疗

据PHILA研究显示，在一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案可以显著延长中位无进展生存期（mPFS），达到33个月，而对照组只有10.4个月。 此外，无论患者是否之前接受过曲妥珠单抗治疗，吡咯替尼都能提高无进展生存的益处。CLEOPTRA研究证实，与多西他赛联合曲妥珠单抗单靶治疗相比，多西他赛联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向治疗可以明显延长无进展生存期和总生存期，并成为HER2阳性既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗未失败患者的首选治疗方法。

根据SOPHIA研究的结果显示，与曲妥珠单抗组相比，马吉妥昔单抗组的患者疾病进展或死亡的风险降低了27%。在SOPHIA中国桥接研究中得出的数据也支持了马吉妥昔单抗在中国HER2阳性转移性乳腺癌患者中的有效性和良好耐受性，与全球人群中的疗效一致。

根据DESTINY-Breast03研究的最新结果，在之前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇烷类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，与T-DM1相比，T-DXd显示出具有统计学显著性和临床意义的总生存期改善。

此外，T-DXd还可以显著延长无进展生存期，相应的中位无进展生存期分别为28.8个月和6.8个月。T-DXd组经确认的总体缓解率为78.5%，其中21.1%的患者达到完全缓解，并且中位缓解持续时间为36.6个月。与T-DM1相比，T-DXd可以降低患者死亡的风险36%。

图7. DESTINY-Breast03研究BICR评估的PFS结果示意图

图8. DESTINY-Breast03研究OS结果示意图

DESTINY-Breast02纳入的患者超过95%接受过≥2线治疗，最新的研究结果表明，T-DXd组的中位OS为39.2个月，盲态独立评审中心（BICR）评估的中位PFS为17.8个月。

图9. DESTINY-Breast02研究BICR评估的PFS结果示意图

图10. DESTINY-Breast02研究OS结果示意图

2.三阴性乳腺癌晚期解救治疗

紫杉类治疗失败的定义为在紫杉类药物解救治疗过程中出现疾病进展（至少完成两个周期），或者在辅助治疗结束后的12个月内出现复发转移。 根据BG01-1312L研究的结果显示，对于蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者来说，联合使用优替德隆和卡培他滨相比单药卡培他滨，可以明显延长无进展生存期和总生存期。这为蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者提供了一种新的治疗方案。

3.HR+晚期乳腺癌解救治疗

根据2023版CSCO乳腺癌诊疗指南，针对HR+晚期乳腺癌的解救内分泌治疗进行了较多更新。基于不同CDK4/6抑制剂的临床研究、适应症和医保政策的差异，对内分泌联合CDK4/6抑制剂方案进行了全面调整。 在具备医保和适应症的情况下，内分泌靶向药物被推荐为I级推荐方案，而未纳入医保的内分泌靶向药物则调整为II级推荐。 此外，根据临床研究及靶向内分泌药物新获批的适应症，还增加了一些新的 治疗方案。

根据多个临床研究的结果，已经确定CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中具有重要地位和作用。 然而，不同类型的CDK4/6抑制剂在作用机制、用法用量、适应症和不良反应方面并不完全相同。

因此，在临床实践中，可以根据纳入研究的人群和患者的具体情况来合理选择CDK4/6抑制剂和联合药物。以下列举了一些相关研究及其结果。

相关研究结果汇总表

图11. 部分CDK4/6抑制剂于乳腺癌领域的相关研究汇总

专家组强调，在选择晚期乳腺癌的二线内分泌治疗时，应综合考虑既往的内分泌治疗药物使用情况以及患者的治疗反应。最好避免重复使用已经在辅助治疗或复发/转移情况下使用过并被定义为耐药的内分泌治疗药物。   

2023版CSCO乳腺癌指南的更新是基于最新的国内外临床研究结果、获批适应症、医保纳入情况等因素，并结合了CSCO专家组的意见，旨在为中国实际临床乳腺癌患者提供治疗方案的参考。

其中，帕博利珠单抗在乳腺癌领域取得了新的适应症，并成为早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的II级推荐方案。这意味着乳腺癌患者正式进入了免疫治疗时代，并期待免疫治疗能够在中国的乳腺癌患者中取得更多的突破。

另外，根据DESTINY-Breast03研究的结果，T-DXd与T-DM1相比，在转移性HER2阳性乳腺癌患者中显示出显著的总生存期改善和无进展生存期获益。 

基于这一研究结果，T-DXd已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，在既往接受过抗HER2药物治疗的HER2阳性乳腺癌患者中应用，开启了乳腺癌转移性治疗的新时代。

本次指南也明确指出，在HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者中，抗HER2 ADC药物的二线治疗方案为T-DXd（2A）和T-DM1（2A）。

除此之外，本次指南还对HR+晚期乳腺癌的解救内分泌治疗进行了较多的内容更新。近期，瑞波西利获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，为绝经前/围绝经期HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。

该药物在治疗绝经前和围绝经期HR阳性/HER-2阴性乳腺癌患者中显示出优异的疗效。随着更多CDK4/6抑制剂的研究深入探索，哌柏西利也获得了适应症的扩大，并且阿贝西利进入了中国国家医疗保障体系的目录，我们期待这些进展能持续造福更多的乳腺癌患者。    

参考文献：

[1] VON MINCKWITZ G,HUANG CS,MANO MS,et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive her2-positive breast cancer[J].NEnglJ Med,2019,380(7):617-628.

[2] SCHMID P,CORTES J,PUSZTAI L,et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer [J].NEngl J Med,2020,382(9):810-821.

[3] TUTT A,GARBER JE,KAUFMAN B,et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1-or BRCA2-mutated breast cancer[J].N Engl J Med,2021,384(25):2394-2405.

[4] JONES SE,COLLEA R,PAUL D,et al. Adjuvant docetaxel and cyclophosphamide plus trastuzumab in patients with HER2-amplified early stage breast cancer: a single-group, open-label, phase 2 study [J].Lancet Oncol,2013,14(11):1121-1128.

[5] TOLANEY SM,GUO H,PERNAS S,et al. Seven-year follow-up analysis of adjuvant paclitaxel and trastuzumab trial for node-negative, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2019,37(22):1868-1875.

[6] YU KD,YE FG,HE M,et al. Effect of adjuvant paclitaxel and carboplatin on survival in women with triple-negative breast cancer: a phase 3 randomized clinical Trial [J].JAMA Oncol,2020,6(9):1390-1396.

[7] JONES S,HOLMES FA,O'SHAUGHNESSY J,etal. Docetaxel With Cyclophosphamide Is Associated With an Overall Survival Benefit Compared With Doxorubicin and Cyclophosphamide:7-Year Follow-Up of US Oncology Research Trial 9735J].J Clin Oncol,2009,27(8):1177-1183.

[8] JOHNSTON S,HARBECK N,HEGG R,et al. Abemaciclib combined with endocrine therapy for theadjuvant treatment of HR+,HER2-,node-positive,high-risk,early breast cancer(MonarchE)[J].J Clin Oncol,2020,38(34):3987-3998.

[9] 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版）JJ.中华医学杂志，2021，101（17）：1226-1231.

[10] SWAIN S M, BASELGA J, KIM S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-posi-tive metastatic breast cancer[J].New Engl J Med,2015,372(8):724-734.

[11] RUGO HS,IM SA,CARDOSO F,et al. Efficay of margetuximab vs trastuzumab in patients with pretreated erbb2-positive advanced breast carcer: a phase 3 randomized clinical trial [J].JAMA Oncol,2021,7(4):573-584.

[12] HURVITZ SA, et al. SABCS 2022. Abstract GS2-02.

[13] KROP I, et al. SABCS 2022. Abstract GS2-01.

[14] DI LEO A,JERUSALEM G,PETRUZELKA L,et al. Final overall survival: fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial [J].J Natl Cancer Inst, 2014,106(1):djt337.

[15] ZHANG Q,SHAO Z,SHEN K,et al. Fulvestrant 500 mg vs 250 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer: a randomized, double-blind registrational trial in China[J].Oncotarget,2016,7(35):57301-57309.

[16] ELLIS M J,LLOMBART-CUSSAC A,FELTLD,et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for the first-line treatment of advanced breast can er: overall survival analysis from the phase II FIRST study [J].J Clin Oncol,2015,33(32):3781-3787.

[17] FINN RS, MARTIN M, RUGO HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer [J]. N EnglJ Med,2016,375(20):1925-1936.

[18] HORTOBAGYI GN,STEMMER SM,BURRIS HA,et al. Updated results from MONA-LEESA-2, a phase Ⅲ trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive,HER2-negative advanced breast cancer[J]. Ann Oncol,2018,29(7):1541-1547.

[19] SLEDGE GW JR, TOI M, NEVEN P, et al. MONARCH2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in Women With HR+/HER2- advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy [J].J Clin Oncol,2017,35(25):2875-2884.

[20] ZHANG QY, SUN T, YIN YM, et al. MONARCIH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase Ⅲ study [J]. Ther Adv Med Oncol,2020,12:1758835920963925.

[21] CRISTOFANILLI M,TURNER NC,BONDARENKOI,et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive,HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial [J].Lancet Oncol,2016,17(4):425-439.

[22] TURNER NC. SLAMON DJ, RO J, et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer [J].N Engl J Med,2018,379(20):1926-1936.

[23] XU B,ZHANG Q,ZHANG P,et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial [J].Nat Med,2021,27(11):1904-1909.

[24] JIANG Z,LI W,HU X,et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients withadvanced, hormone receptor-positive breast cancer(ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J].Lancet Oncol,2019,20 (6):806-815.

参考来源：BEST ONCO