动脉粥样硬化（AS）是一个复杂的病理过程，关于其发病机制产生了很多学说，脂质浸润学说曾经一度占主导地位。自从Ross 1999年提出AS是一种炎症疾病以来，十余年过去了，对炎症的认识更加深化，国际顶级期刊如N Engl J Med、Nature、Science、Cell先后发表了很多关于AS与炎症的文章，将内质网应激、细胞自噬、模式识别、免疫反应（如Th1/Th2漂移）、单核/巨噬细胞表型转换等介导的炎症反应与AS联系在一起，形成了系统的AS炎症反应学说，有逐步发挥主导作用之势。但脂质代谢紊乱与炎症反应在AS发生发展中作用及相互关系仍然不是十分清晰，甚至存在争论。有必要从不同角度进一步厘清。

从进化的角度讲，炎症反应本身是一种自我保护机制。同时炎症反应（特别是过度的反应）对细胞本身的功能有不利的影响。如对脂质代谢过程就有不可忽视的作用，是细胞内脂质蓄积的重要因素。流行病学研究发现，类风湿关节炎患者表现一种促动脉粥样硬化的血脂状态，即总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇降低。Fiona的研究也证实炎症明显损伤胆固醇逆向转运功能，当用脂多糖处理大鼠时，明显降低胆汁和粪便中胆固醇含量，同时伴随ABCG5，ABCG8，and ABCB11表达减少。说明炎症参与AS发生很大一部分源于其对脂代谢的调节作用。

血浆中胆固醇主要以胆固醇酯的形式存在于LDL和VLDL中。LDL和VLDL通过与细胞膜上SR-B1、LDLr和CD36等受体结合，以质膜内吞的形式进入细胞，在胞内经过溶酶体酶解后，受体可以分离重返质膜，胆固醇酯则进一步水解为自由胆固醇并重新酯化滞留在细胞内，导致细胞荷脂。细胞摄取脂质后，胞内LDL对LDLr的合成产生抑制作用，这是保证细胞内胆固醇平衡的重要反馈性调节机制。炎症因子IL-1β和TNFα，破坏LDLr的负反馈调节机制，使LDLr持续表达，炎症因子可增加VLDL产生，增加TG水平，促进LDL氧化及低密度LDL形成，减少LDL清除，这些都可增加对LDL和VLDL来源脂质的摄入。

胆固醇流出是指荷脂细胞将胆固醇分泌至细胞外的过程，是胆固醇逆向转运的重要组成部分。涉及的主要因子有HDL、apoA1、caveolin-1、ABCA1和SR-B1等。Caveolin-1作为胆固醇运载体将胆固醇从内质网转移至质膜上，SR-B1将胆固醇汇集于质膜脂筏部位，apoA1/HDL识别SR-B1并结合质膜，ABCA1主要作用是将质膜上胆固醇转运至apoA1/HDL，达到细胞内胆固醇流出的目的。炎症状态可以降低HDL中apoA1的含量，加速HDL的水解，抑制CETP和LCAT活性，导致HDL重塑，使贫脂pre-β1和其他小或中型HDL颗粒减少，降低HDL接受SR-B1和ABCA1来源的胆固醇的能力。

Tietge UJ在动物体内注射炎症应激源脂多糖（LPS）模拟革兰阴性杆菌诱发的炎症模型上观察到胆固醇逆向转运的减少。早期也有研究发现，LPS明显下调巨噬细胞中ABCA1和SR-BI的表达，从而抑制其介导的胆固醇流出。McGillicuddy利用内毒素和LPS刺激细胞炎症，发现巨噬细胞中胆固醇从胞内向HDL和apoA1的转运量明显减少，同时伴随着ABCA1和ABCG5表达量降低，证实了炎症因子通过toll样受体TLR3/TLR4信号途径，下调ABCA1、ABCG5的表达。Miller利用新型高胆固醇斑马鱼模型，证实TLR4缺失可显著减少早期的动脉粥样硬化斑块处巨噬细胞中的脂质堆积，说明炎症的确是动脉粥样硬化的关键影响因素。

近年发现，炎症、高糖等环境下引起HDL结构及组分的病理性修饰，导致HDL运送胆固醇（酯）的功能降低，称为“失功能性HDL”（dysfunctional high-density lipoprotein）。体内外实验证实，在炎性环境下，HDL易被髓过氧化物酶（MPO）、非酶糖基化等化学性修饰。如MPO可选择性直接结合于apoA1，氧化其148位敏感的Met，其结果显著降低激活LCAT和介导RCT 的能力，转变为“失功能性”致AS的脂蛋白颗粒HDL。现已在临床上许多慢性炎症性疾病如冠心病、糖尿病和代谢综合征的人群中确实检出失功能性的HDL。

树突状细胞（dendritic cell，DC）是模式识别的主要细胞。DC激活T 细胞并启动免疫炎症反应，其效应比巨噬细胞（macrophage，Mφ）强约100倍。DC也是斑块中泡沫细胞的重要来源，并与斑块的不稳定性有着密切的关系。通过体外ox-LDL与DC共孵育以及在体AS 斑块中泡沫细胞S100/CD1a 染色分析，发现DC吞噬脂质后胞内脂质堆积，胆固醇酯与总胆固醇构成比增加，呈现明显泡沫化，这些泡沫细胞呈S100阳性，并集中分布在病变的内膜和中层弹力纤维之间，同时伴有明显的炎症反应。

内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是指由于某种原因使细胞内质网内稳态失衡、生理功能发生紊乱的又一种亚细胞器的病理过程，表现为内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及Ca2+平衡紊乱，可激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）、内质网超负荷反应（EOR）、固醇调节级联反应和caspase-12介导的特异性凋亡通路等信号途径。ERS参与动脉粥样硬化的发生发展。同型半胱氨酸、氧化固醇等炎性物质均为ERS诱导剂，也可导致脂质代谢紊乱。此外，炎症还可通过辅助T细胞（Th1/Th2）漂移影响细胞脂质代谢。

细胞脂质代谢紊乱包括细胞内胆固醇的过度蓄积、过度酯化、跨膜运动障碍、脂蛋白的（氧化）修饰以及与脂蛋白代谢相关蛋白或分子的异常表达等。JUPITER大样本循证项目原本是想了解亚临床炎症患者是否可从降脂治疗中获益，研究者将18 802名患者分成两组分别给予洛伐他汀和安慰剂治疗，但是试验在不到两年的时间内就终止了，因为研究发现洛伐他汀在疗效上有压倒性的优势，洛伐他汀减少了44%的主要冠脉事件和20%其他所有原因所致的死亡。说明脂质代谢紊乱对炎症的影响在动脉粥样硬化中的作用也是至关重要的。

细胞荷脂增加氧化应激，导致泡沫细胞中IL-1β快速诱导。荷脂的巨噬细胞也是TNF-α，IL-6和IL-8的丰富来源。胆固醇本身就是一种炎症因子，当胆固醇过多时，则导致炎症环境。在没有其他炎症刺激时，胞膜或内涵体上过多的游离胆固醇可通过TLR3或者TLR4途径激活P38 MAPK信号通路，诱发炎症反应。胆固醇跨膜转运失衡最具代表性的是胆固醇摄入和流出的两种脂蛋白分子——LDL和HDL功能的失衡。LDL及其修饰物是炎症的主要诱导因子。Gora研究表明，sPLA2活性增高使LDL中磷脂加速水解，形成磷脂水解化的LDL（LDL-X），LDL-X可激活多种细胞信号途径，包括未折叠蛋白反应（UPR），LDL-X活化三种UPR分子elF-2α、IRE-1α和ATF6。LDL-X也是p38途径的活化剂，诱导AP-1磷酸化及下游IL-6、IL-8表达。ox-LDL是另一种具有促炎效应的脂蛋白，研究报道ox-LDL与其受体CD36结合后能促进TLR4与TLR6形成异二聚体，该二聚体再调节下游炎症因子表达，增加IL-1β的合成与分泌，ox-LDL与ox-LDL受体-1结合，则增加细胞内氧自由基生成，诱导NF-κB活化，ox-LDL还能增加内皮细胞ICAM-1和MCP-1表达，抑制抗炎因子IL-10表达。

HDL的基本功能是介导胆固醇逆转运（RCT），同时也具有强大的抗炎作用。研究统计表明HDL胆固醇水平每增加1mg/dl，冠心病危险性就减少2%～3%。特别重要的是，最近的研究发现，即使LDL已经降到很低的水平，HDL的这种与冠心病危险性的反相关性仍然非常明显。HDL直接结合并滞留LPS，阻断TLR4信号向下传导。HDL也可以通过促进胆固醇流出，缓解细胞炎症信号所诱导的MCP-1和CD11b表达，并阻止单核细胞的趋化作用。HDL与T细胞表面活化因子结合，干扰T细胞微颗粒与单核细胞结合，从而阻止炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8、CCL3、CCL4的分泌。此外，氧化修饰的HDL具有了促炎活性，可通过上调内皮细胞中的黏附分子如VCAM-1或者激活NF-κB通路发挥促炎作用。apoA1是HDL的主要成分，有学者在胆固醇正常水平的实验兔上研究apoA-1是否抑制急性血管炎症，结果表明给予2mg/kg无脂apoA-1后，实验兔颈动脉能耐受球管所致的炎症损伤，说明apoA1也是抗炎的主要效应分子。研究表明apoA1能降低CD11b的表达和活化，进而缓解炎症。Apo-A1还可通过ABCG1和ABCA1介导促进细胞内胆固醇的流出，减少MyD88依赖的TLR的反应而减轻炎症。多项研究证实ABCA1具有一定的抗炎作用，当敲除ABCA1和ABCG1后，小鼠表现出大量炎症性巨噬细胞来源的泡沫细胞蓄积。相反，当利用环糊精去除细胞膜上胆固醇后可抑制炎症反应。说明去除细胞膜上（特别是脂筏处）的胆固醇蓄积可能是ABCA1抗炎的基础。我们的研究也显示，在巨噬细胞中，ABCA1作为apoA1的主要受体，对LPS和细胞因子诱发的炎症反应起着保护作用。近十年关于脂质代谢与炎症相互作用的“滞留-反应学说”（response-to-retention hypothesis）受得到广泛的重视。Nature（2002）、Circulation（2007）、Nature Rev Immunol（2010）、Cell（2011）分别对该学说进行了阐述。该学说特别强调 AS是 LDL等含 ApoB100 的脂蛋白在血管内膜下的滞留所引发的一种慢性的适应不良性炎症反应。

单核细胞有两种具有不同表面分子并在炎症过程中有不同作用的亚群：经典活化的M1（促炎）型和替代活化的M2（抑炎）型巨噬细胞。M1巨噬细胞主要产生促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α），IL-6和IL-12。相反，M2巨噬细胞可以产生抗炎细胞因子IL-10、TGF-β和IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）并能促进血管新生、组织重构和修复。最近Bouhlel等的研究表明在动脉粥样硬化病变区域存在M1巨噬细胞的标志物如MCP-1、IL-6和TNF-α，同时也存在着M2巨噬细胞的标志物如CD163、Mannose受体（也称为CD206）、AMAC1和IL-10。脂质代谢紊乱可以促进单核巨噬细胞从M2向M1漂移。

既往病理学研究发现，AS斑块中聚集着大量胆固醇，以胆固醇酯或胆固醇结晶的方式存在于泡沫细胞内或细胞外。2010年Nature，Duewell在基因敲除小鼠模型中，首次证明NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome）在AS病变最早期即出现，并引发明显炎症反应。后续研究则发现，NLRP3炎症小体激活机制复杂，需要胆固醇结晶刺激和其他信号途径参与。NLRP3作为一个平台，平时处于受抑制状态，激活后募集ASC、胱天蛋白酶前体pro-Caspase1，形成巨大的蛋白复合体即炎症小体，并激活Caspase1，使proIL-1β变为成熟IL-1β，引起强烈的炎症反应。脂质通过NLRP3炎症小体调控炎症的机制尚在探索当中。有研究发现，在小鼠的AS模型中，胆固醇结晶可通过内吞的方式进入巨噬细胞，包含晶体的内吞小泡与溶酶体融合，并破坏溶酶体，进而使得溶酶体中的一些朊酶（cathepsins）释放到胞浆中，通过某些直接或间接的方式激活NLRP3炎症小体，引起下游炎症因子IL-1β的释放。NLRP3炎症小体的激活还可能与NF-κB通路密切相关。NLRP3炎症小体的激活还可能与NF-κB通路密切相关。

趋化因子是调控细胞定向迁移的重要细胞因子，其结构的显著特点是蛋白质分子序列中有半胱氨酸（Cys），多数为四个。根据半胱氨酸残基的结构排列方式，可以分为C、CC、CXC、CX3C 4个亚族。目前已发现与AS相关的趋化因子主要包括CXC亚族中的PAF、IL-8、GRO，CC亚族中的MCP-1/MCAF、MIP-1α、MIP-1β以及CX3C亚族中的Fractalkine等，其受体（XCR-1、CCR1～11、CXCR1～5和CX3CR1）多属于G蛋白偶联受体超家族。Boring L率先发现趋化因子促进AS的形成，通过饲养CCR2（MCP-1的受体）基因缺失鼠，并将它们同载脂蛋白E基因缺失鼠（ApoE-/-鼠）杂交，发现在杂交鼠中，显著减少了AS的形成。