为了让大家较清楚了解这些过程，我将上图中的各个部分分开进行解释。

1、ApoA-1的产生：

ApoA-1与来自细胞中转换出来的磷脂（PL）、和游离胆固醇（FC），在ABCA1（ATP-结合盒蛋白1）作用下，形成HDL的前体：前-β-HDL（pre-β-HDL）。这个前-β-HDL呈圆盘形。

Pre-β-HDL具有疏水核脂肪相对较低的含量，和一个圆盘形状，该词是因它的在琼脂糖凝胶上电泳移动位置。因为它们的体积较小（＜10 nm），前-β-HDL颗粒很容易通过毛细血管，进入间隙的空间，在那里它们与薄壁组织细胞互相反应，招募非酯化的游离胆固醇和磷脂，形成较大的圆盘颗粒。这些较大的圆盘颗粒显示了在琼脂糖和2D-凝胶上的α移动，经常被设定为α4颗粒。（图中标示为Pre-β）

2、形成HDL的前体：前-β-HDL（pre-β-HDL）：

ApoA-1与来自细胞中转换出来的磷脂（PL）、和游离胆固醇（FC），在ABCA1（ATP-结合盒蛋白1）作用下，形成HDL的前体：前-β-HDL（pre-β-HDL）。这个前-β-HDL呈圆盘形。

Pre-β-HDL具有疏水核脂肪相对较低的含量，和一个圆盘形状，该词是因它的在琼脂糖凝胶上电泳移动位置。因为它们的体积较小（＜10 nm），前-β-HDL颗粒很容易通过毛细血管，进入间隙的空间，在那里它们与薄壁组织细胞互相反应，招募非酯化的游离胆固醇和磷脂，形成较大的圆盘颗粒。这些较大的圆盘颗粒显示了在琼脂糖和2D-凝胶上的α移动，经常被设定为α4颗粒。（图中标示为Pre-β）

3、形成HDL3：

接着，ABCA1[文章中将ABCA1称为血浆膜运送者]又捕获了更多的磷脂（PL）和游离胆固醇（FC），从细胞转换给HDL。形成了在HDL家属中第一个HDL颗粒：HDL3。

4、促进过量细胞胆固醇流出

该运送者的实际机制ABCA1促进过量细胞胆固醇流出的实际机制还不清楚，但看来涉及创建一个特定的血浆膜区域，通过似-表面活性剂的提取过程，从该区域时apoA-1和其他apo交换。以下其他运送者和接受者[ATP-结合盒蛋白G1(adenosine-triphosphate-binding casette protein G1)（ABCG1）和清道夫-受体等级B、1型（SR-BI）]，以及通过水的扩散使胆固醇的物理去吸附），看来也为细胞胆固醇的流出起作用。

5、反向胆固醇运送过程（RCT）

在RCT（反向胆固醇运送）途径的关键是被卵磷脂-胆固醇酰基转换酶(lecithin-cholesterol acyltransferase)（LCAT）对胆固醇的酯化。因为它增加的疏水性，胆固醇酯分割HDL的核，将HDL圆盘形式转换为圆球的α-HDL（α1-3），这是在循环中发现的HDL主要形式。当HDL按照密度来区分时，小而致密的HDL形式，被已知为HDL3，它被LCAT转换为较大和密度较小的形式，被称为HDL2。较大的HDL2可以被胆固醇酯转换蛋白（CETP，Cholesterol Ester Transfer Protein）进一步重新改变模式，将与HDL-联系的胆固醇酯交换为来自富含TG脂蛋白的甘油三酯（TG）（如，极低密度-VLDL和LDL）、另外，VLDL可通过磷脂-转换蛋白，转换有关的apoC和apoE、以及磷脂到HDL。

6、HDL与LDL的交换

磷脂和TG与较大HDL亚组分连接，可以通过肝脂肪酶或内皮脂肪酶，被水解形成较小的HDL颗粒，或重建进入RCT途径，或被肝和肾清除。最后，HDL-C的发送途径是通过CETP-解调的转换，将胆固醇酯到含有apoB的脂蛋白（LDL、VLDL、和中间密度脂蛋白），然后发送的LDL-C通过LDL受体进入肝脏。

贯穿RCT途径产生不同HDL亚组份，是展现HDL的大小、组成、和功能多样性。除了改变了HDL亚组份的大小外，胆固醇酯和TG的参与，根本上影响了HDL心血管保护的性质。进而，HDL亚组份的组成是动态的，由于不同的脂类水解酶、脂类的运送、和apo交换机制（与邻近的循环脂蛋白和组织）有助于形成和重新建立HDL的亚组份。这也阐明了单一检测血浆HDL-C浓度没有完整地说明HDL对胆固醇在组织间变迁的影响，或它对CVD的较大影响。

二、HDL涉及的角色：RCT和更远处

初始的证据支持了在血浆HDL-C浓度和心血管风险数据间的反向关联。返回到1970年代的中期，当时Miller等观察到在HDL-C浓度和缺血性心脏病间的强烈负相关。Framinghan研究扩展了这个观察，确认在较低的血清HDL-C和冠状心脏病（CHD）和整个死亡率间的联系。由于Franminghan研究、多个大规模人群观察研究，已经提供了在低浓度HDL-C（经常被定量为血清中15~40 mg/dl）和缺血性心脏病、冠状动脉疾病（CAD）、CHD、和中风间等更多的支持。这些早期里程碑的发现导向了以后几十年的研究，一直认为HDL特别有助于心血管健康。

研究给出了了解不同HDL亚组份的性质和RCT途径，但关键问题依旧是，是否这个信息与CVD的发病机理有关。在考虑这个问题时，很重要的要注意--除了想在较低血浆HDL-C浓度和增加的心血管风险间存在的强烈相关外 -- 以后来自多个临床试验研究了与HDL-C升高治疗的处理，已经产生了不一致的、和有时矛盾的结果。特别是，一些医学试验研究了HDL上升的药物治疗，如二甲苯氧庚酸（gemfibrozil，二甲苯氧戊酸别名）、他汀、和他汀和烟酸的结合等，在减少心血管事件的风险上是有效的，其他试验已经失败。无法展现升高的HDL-C和减少心血管风险的关系。更进一步。大多这些药物也降低LDL-C和或TG浓度，使得它难以从任何正面的研究中，归属于HDL-C上升的任何一致的好处。

最近对使HDL-C上升的药物已经做了研究，但是至今没有展示临床好处的是CETP抑制剂。CETP抑制剂作用于升高HDL-C浓度，通过预防CETP-催化的交换TG，在含有apoB的脂蛋白为HDL胆甾醇基酯。这导致在圆形HDL颗粒内保留胆固醇，观察到在HDL-C内的升高、和在LDL-C内的下降。抑制CETP使HDL-C升高的基本原理，又回到1990年代的早期，当时在日本个体的遗传研究中，发现具有CETP缺陷的个体，HDL浓度的升高。以后的临床研究已经评价了CETP抑制剂升高HDL-C的性质。例如，以300 mg evacetrapib治疗，在健康自愿者中有＞80%的HDL-C浓度上升，在温和的高脂血症个体中，升高了ABCA1-特定的胆固醇流出能力（CEC，cholesterol efflux capacity）。在急性冠脉综合征（ACS）患者中，以达塞曲匹治疗，这是另一个CETP抑制剂，也显著升高了HDL-C，原则上通过在ABCA1-解调的胆固醇流出上的升高。

除了CETP抑制剂的早期成功外，没有候选化合物已经展现了疗效。在torcetrapib托彻普的情况下（一种降血脂药），在一个大规模的临床研究（Lipid LevelManagement to Understand its Impact in Atherosclrotic Events, ILLUMINATE）试验中，首先检测了CETP抑制 （dal-OUTCOMES）的RO4607381研究dalcetrapib，也均在早期中止，因缺少预期的临床心血管后果的疗效。更新一代的CETP抑制剂，如anacetrapib和TA-8995，已经展现了在临床试验的早期阶段良好的脂肪作用和容忍度，研究进入CVD结果（如，DEFINE和REVEAL试验）依然在进行。

正如进入肝脏的大多胆固醇，来自CETP导出的含有apoB脂蛋白，不是HDL，期望在CETP抑制下RCT得以改善，依然不明确。这个观察CETP抑制剂没有效果，除了血浆LDL-C显著减少是关心的，给出了以他汀减少LDL-C建立的好处。

支持升高HDL-C药物为预防CVD的功效缺少进一步证据，已经在近期Mendelian随机化研究中发现了，这是观察研究，研究可能的遗传多态性与生物标志物如HDL-C的因果关系，以及遗传多态性如何影响疾病。例如，在丹麦的哥本哈根对白种人的研究中，因杂合子丧失功能突变，在ATP结合盒亚家属A成员1（ABCA1）基因，没有与缺血性心脏病增加的风险有关，看来因LDL-C的共存病。同样，在Mendelian随机化研究中，卵磷脂-胆固醇酰基转换酶（LCAT）单核苷酸多态性（SNP，single nucleotide polymorphism），与减少的血浆HDL-C有关，在一般人群，与心肌梗死（MI）增加的风险无关，除非低血浆HDL-C浓度稳健地与MI增加的风险有关。这些结果建议，以遗传因素的低血浆HDL-C浓度，考虑了仅约50%的HDL-C浓度的变异，不是直接引起MI的原因，特别在LDL-C浓度没有增加。类似于ABCA1的研究，因LCAT SNP是HDL-C减少，也可通过CETP途径减少LDL-C，以这些结果解释关于低血浆HDL浓度角色和CVD风险进一步复杂化了。

近期荟萃分析遍及基因组-wide关联的研究，确认了许多基因与调节血浆HDL-C有关，以基因与总胆固醇、HDL-C、和TG的血浆浓度有关。在多个基因SNP也与已知显著被饮食、生活方式、其他疾病、和某些药物治疗的影响有关，进一步复杂了遍及基因组研究的分析。例如，某些β阻滞剂已经被发现可减少HDL-C。很重要的是，大多血浆HDL-C由肝脏产生，因此HDL-C血浆浓度不是必然反映胆固醇从动脉巨噬细胞流出的水平。

具有载脂蛋白A1（APOA1）遗传突变的患者，HDL主要蛋白成分的基因编码，经常受CHD影响。另外，单次注射重组HDL（rHDL），由apoA1和磷脂制备，明显地降低具有外围血管疾病患者的股骨动脉斑块内脂肪含量。

CSL112（Commenwealth Serum Laboratories. Inc.），一个新的人apoA1的构想，意在形成去减少ACS心血管事件的发生率，在升高apoA水平下，容忍性和功效二者均很好，与对照组比较，血浆胆固醇升高。有必要进行3阶段研究，为阐述CSL112在减少心血管事件上的功效，结果远不是承诺的。

三、HDL的其他度量（检测）（简略）

在发展新的以HDL-C为靶向的CVD治疗药物中，至今很失望；但在确定是否其他的HDL检测度量可较好地捕获它的潜在抗动脉粥样的功效上，非常有兴趣。一个评估HDL-促进胆固醇流出基础检测方法，具有获得的兴趣，会是一个方便的机会去评估在RCT中的HDL功能。本节中，我们也讨论HDL其他潜在功能，和新的定性和定量检测。HDL是已知与超过80个不同类型的蛋白结合，和运送超过100个不同的脂肪种类，所以看来特具有超出RCT的其他功能。最后，HDL的功能高度地与它的组成有关，所以我们也讨论确认与HDL关联的蛋白、脂肪、和物理性质。

可以认为有价值的HDL国内实验有：

胆固醇流出的效果（CholesterolEfflux Effects）的实验

抗氧化作用的实验

抗炎症的实验

四、依据蛋白和脂类组成的未来HDL检测

在考虑了HDL的已知功能时，明确了由HDL颗粒的一些结构上的生物活性的蛋白或脂肪成分，也许是检测HDL功能的研究对象。在上述叙述的，可以提供HDL能力的证据，进行特定保护心脏功能，但这些检测难以标准化作为常规诊断检测方法。

除了HDL-C检测，仅其他组成为基础的检测，是常规可用的作为诊断检测项目的还是apoA-1。除了与apoB结合，用于作为一个比率，apoA-1没有添加任何价值超越近期预示CVD的风险标志物。是否HDL的其他蛋白或脂类组成的检测，还须努力。这个努力的主要复杂性是，有超过80个蛋白和成百个脂类与HDL有关。

五、依据物理性质的HDL检测方法

依据它的密度在密度分等级的超离心后，初次确定为HDL。目前，最好的示例是使用核磁共振（NMR）检测HDL颗粒数，在多个大型研究中显示了优于HDL-C，在预示未来心血管事件中。NMR也可用于量化特定的HDL亚组份，如含有apoB的脂蛋白，以及LDL和HDL颗粒大小和分布，也可预示在各种疾病状态下增加的死亡率。在特定的HDL亚组份颗粒浓度和其他心血管度量间的相关，已经被使用NMR证实。例如，在Multi Ethnic Study of Atherosclerosis研究的人群中，在调整HDL-C后，小的和中间大小的HDL，与颈动脉内膜血管厚度、和PON1活力呈反相关联，在Jerusalem的具有代表性人群为基础的研究中，与计算的冠状动脉的钙化也成反相关联。另外，提供的不一致分析，脂蛋白颗粒计数已经被展现了CVD较脂蛋白胆固醇含量具有更好的相关，这是在糖尿病患者和代谢综合征的患者中的表现。这些研究展现了NMR的多才多艺，作为有前途的新技术，为我们扩展理解脂蛋白代谢和CVD的相互关系。

未来趋势

从广泛的各种临床和实验研究的近期发现，已经明确地展现了，HDL-C既不是CVD的驱动着，更不是发展药物的合适生物标志物，除了HDL-C是估计CVD风险有用的负面风险因子外。依据HDL评价的心血管风险上，阐明了它的各个载脂蛋白和其他蛋白的特定作用，它们在HDL中是最重要的，可协助解释在观察HDL-C如何与CVD风险关联分歧。同样，更详细地理解HDL的脂类组学可引出较之HDL胆固醇会更好的脂类标志物。HDL功能的度量，如上述讨论的，也需要进一步发展和在大规模的临床试验中确认，确定它们在预测CVD进展上的价值，以及作为药物发展的生物标志物。

尽管在以HDL为基础的药物发展上的大多努力，已经在关注改善HDL水平和功能，它不应被忘记的是，在疾病的程度上，HDL可以被转换为有害的颗粒，令人回想起DAMP，可参与模式识别的清道夫受体，引发先天免疫的致病性激活。这些致病性过程的特定封闭，会允诺新的更新方式，为药物发现靶向HDL，和可能产出为检测机能失调的HDL的新诊断检测。

总之，除了我们对HDL的代谢和它的调节不断增加的理解外，这个理解已经还没有被转译为形成成功的HDL-靶向治疗，去减少心血管的发病率和死亡率。为评估HDL功能、组成、和物理化学性质改进的方法学，应有助于这个努力。很重要的是要注意，这里讨论的方法学的大多数是为药物发展的研究检测，不是在临床场合下的常规进行的诊断检测。未来研究可阐明这些HDL的其他检测的生理和诊断的角色，可实际上取代HDL-C作为常规心血管风险的生物标志物。

（来源：冯仁丰）

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