铁死亡机制在肝细胞癌及其

耐药中的研究现状与前景

张维志, 刘连新. 铁死亡机制在肝细胞癌及其耐药中的研究现状与前景. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(5): 694-700. doi: 10.7507/1007-9424.202106100

摘  要

目的　对近年来国内外就铁死亡在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及其耐药中的研究现状与进展的文献进行总结，旨在为 HCC的治疗提供方向与思路。

方法　复习近年来国内外针对铁死亡在 HCC及其耐药中的研究并进行综述。

结果　铁死亡在 HCC发生发展及耐药中的机制十分复杂，涉及多种蛋白及分子通路作用。铁死亡在改善 HCC化学治疗及索拉非尼耐药中具有重要作用，其在 HCC中具有广阔的应用前景。

结论　铁死亡在 HCC及其耐药中的分子机制尚未完全阐明，通过对铁死亡在 HCC中作用机制的深入研究，可以为 HCC提供新的分子治疗靶点。铁死亡在 HCC的治疗中具有广阔的应用前景。

细胞死亡命名委员会（Nomenclature Committee for Cell Death，NCCD）根据功能将细胞死亡分为两个独立的类别：意外细胞死亡（accidental cell death，ACD）和调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD）[1]。在生理条件下，RCD 也被称为程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD），它涉及多种信号级联反应，包括凋亡、坏死、自噬等途径[1]。铁死亡作为一种新型RCD，近年来受到了越来越多的研究与关注，它是一种铁离子依赖的脂质过氧化物和脂质活性氧（reactive oxygen species，ROS）聚集介导的死亡方式[2]。

铁是维持生物体生命的重要微量元素，铁代谢为铁被生物体吸收，在生物体内转运、分布、储存、利用、转化及排泄的过程[3]，铁离子是细胞发生铁死亡的必要因素之一。转铁蛋白（transferrin，Tf）通过与转铁蛋白受体（transferrin receptor，TfR）结合将游离铁运输到各种组织及细胞中，游离铁与Tf 解离后活化发挥作用，而过剩的细胞内铁通过铁转运蛋白输出或以Fe3+ 形式储存在铁蛋白中，此即铁代谢的重要生理过程[3]。病理条件下，铁超载引起不稳定铁池（labile iron pool，LIP）中Fe2+ 增加，通过芬顿反应以及增强氧自由基生成酶的活性引起 ROS累积，进而介导细胞铁死亡[4]。

作为我国第 4位常见恶性肿瘤及第 2位肿瘤致死病因，原发性肝癌严重威胁国民的生命和健康，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌，占原发性肝癌的 85%～95%，是消化系统常见的恶性肿瘤[5]，它的发生发展受到多种信号通路和细胞因子的调控[6]。诱导铁死亡在 HCC的治疗中具有重要意义，铁死亡能够调控恶性肿瘤生长，在恶性肿瘤治疗中显示出了巨大的优势。笔者现就铁死亡在 HCC中的研究现状与前景进行综述，旨在进一步探索铁死亡在 HCC中的作用机制，以期为改善其预后提供新的思路。 

1  铁死亡在 HCC发生发展中的机制

2012年 Dixon等[2]首次发现并报道爱拉斯汀（erastin）可以通过抑制谷氨酸/胱氨酸逆向转运体（glutamate/cystine antiporter system，System Xc–）导致谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4， Gpx4）失活和脂质过氧化物聚集进而诱导细胞铁死亡，并指出这种新型的细胞死亡方式和其他已知的任何死亡模式（凋亡[7]、坏死[7-8]、自噬[9]）都不同，具有其独特的形态学、生物化学及遗传学特征：①形态学上铁死亡表现为线粒体皱缩、线粒体嵴的消失和线粒体膜破裂；②生物化学方面表现为细胞内谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量下降，Gpx4活性降低，细胞内的脂质过氧化物不能被清除而逐渐积累，从而导致铁死亡的发生；③遗传学上表现为某些铁死亡特异性基因的突变，如核糖体蛋白 L8（ribosomal protein L8，RPL8）基因、铁反应元件结合蛋白 2（iron-responsive element binding protein 2， IREB2）基因、编码 ATP合酶亚基核基因的 ATP5G3基因等。鉴于该死亡模式是一种由不饱和脂肪酸过氧化介导的铁依赖的 RCD，且可以被特异性抑制剂铁抑制素-1 （ferrostatin-1，Fer-1）[10]所阻断，因此 Dixon依据该死亡特征将其命名为铁死亡。HCC是全球常见的恶性肿瘤，大部分患者在确诊时已属中晚期，手术切除率低，系统治疗耐药率较高，亟需寻求改善 HCC耐药的方式和新的生物治疗靶点。目前有越来越多关于铁死亡在 HCC中的机制及信号通路研究，以下将针对铁死亡在 HCC发生发展中的机制作重点阐述。 

1.1 调控蛋白

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白失活是 HCC发生过程中的一个重要事件。有研究[11]发现，在索拉非尼的作用下 Rb蛋白表达明显下降，进而使得 HCC 细胞死亡增加了 2～3倍，此时细胞内线粒体 ROS 高表达并继发铁死亡，提示可能通过抑制 Rb蛋白的功能诱导 HCC细胞的铁死亡。这可能是索拉非尼诱导铁死亡的主要原因，但 Rb蛋白在 HCC细胞铁死亡中的具体机制还有待于进一步探索。Sigma-1受体（Sigma-1 receptors， S1Rs）是一种非阿片类蛋白，除了中枢神经系统外，在肝脏、胰腺和肿瘤细胞中也发现了 S1Rs[12]。研究[13]表明，S1Rs可以通过活化抗氧化反应元件，减少细胞内氧化型 GSH水平，抑制许多器官中 ROS的产生。Bai等[14]研究证实，S1Rs可以保护 HCC细胞使其不受索拉非尼及其诱导的铁死亡作用，这对更好地理解 S1Rs在 HCC细胞铁死亡中所扮演的角色具有重要意义。多聚胞嘧啶结合蛋白 1（poly C binding protein 1，PCBP1）作为一种胞质铁伴侣蛋白，对细胞内铁的分布具有重要作用[15]。研究[16]发现，PCBP1通过调节肝脏中的铁存在形态来影响肝脏氧化应激的发生发展，PCBP1缺失增加了 ROS的产生进而介导铁死亡。因此该蛋白可能是抑制脂质过氧化和铁死亡途径的关键因子，有望成为影响 HCC发生发展的新靶点。在生物膜中还有发挥重要作用的蛋白家族—ATP结合盒式转运蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC transporter），它们在 HCC细胞的铁死亡中也发挥了重要作用。Zhang等[17]通过富集分析发现 ABC转运子 B亚族成员 6（ABC transporter subfamily B member 6，ABCB6）在 HCC细胞中高表达，这与 HCC的不良预后有关，进一步分析表明 ABCB6通过输出细胞内的含铁卟啉，减少细胞内铁含量进而抑制 HCC细胞的铁死亡，并调节 HCC 的耐药和预后，这对我们了解 ABCB6在 HCC中的作用提供了新见解。

Yuan等[18]发现，CDGSH铁硫结构域 1 (CDGSH iron-sulfur domain 1，CISD1)是一种含铁的线粒体外膜铁硫蛋白，参与铁死亡的负调控，它可以抑制 HCC细胞中线粒体的铁摄取进而抑制脂质过氧化和随后的铁死亡。这提示 CISD1在 HCC的铁代谢中发挥了巨大作用，通过抑制 CISD1的表达可以影响线粒体的铁稳态，导致铁离子及 ROS堆积和细胞的铁死亡并最终影响 HCC的进展。综上所述， CISD1可以减少 HCC细胞中的线粒体损伤，负向调节铁死亡并促进 HCC的进展。在未来可以通过靶向抑制 CISD1的表达，诱导细胞的铁死亡，进而抑制 HCC的发生发展。

胱硫醚 β-合成酶（cystathionine-β-synthetase， CBS）是转硫途径中的关键酶，抑制 CBS会影响细胞内 Gpx4的表达而诱发 HCC细胞的铁死亡[19]，这为我们探索转硫途径在 HCC细胞铁死亡中的作用提供了线索。核糖核苷酸还原酶亚单位 M2（ribonucleotide reductase subunit M2，RRM2）可以通过维持细胞内 GSH的合成在 HCC细胞中扮演对抗铁死亡的重要角色，并可以作为 HCC诊断和治疗的重要标志物和靶点[20] 。Wang等[21]发现， RNA结合蛋白无精症缺失相关蛋白 1（deleted in azoospermia-associated protein 1，DAZAP1）可以抑制 System Xc–的重要组分溶质载体家族 7成员 11（solute carrier family7 member11，SLC7A11）的表达，进而促进 HCC的进展。DAZAP1这一新功能的阐述将有助于探索靶向铁死亡治疗 HCC的新靶点。另外，细胞内还存在多种调节铁死亡的转录因子例如肝细胞核因子 4A（hepatocyte nuclear factor 4A， HNF4A）、肿瘤高甲基化基因 1（hypermethylated in cancer 1，HIC1）等，它们在 HCC的铁死亡中也发挥了巨大作用，这在基因层面上为我们研究铁死亡与 HCC的关系提供了方向[22]。 

1.2 小分子化合物及新型化合物 

Bai等[23]发现氟哌啶醇可以促进索拉非尼诱导的铁死亡，即使上述两种药物的剂量相对较低。这表明氟哌啶醇可能通过增强索拉非尼对 HCC患者的疗效来发挥作用，此外它还可以减少索拉非尼的应用剂量，这一发现为联合用药治疗 HCC提供了一种新的策略。

研究[24]发现，联合低密度脂蛋白和天然 ω-３多不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸的纳米复合物（low-density lipoprotein-docosahexaenoic acid，LDL-DHA），可以选择性地杀死 HCC细胞，抑制大鼠原位肝肿瘤的生长。Ou等[24]提出 LDL-DHA通过铁死亡途径诱导 HCC细胞死亡，这代表了 LDL-DHA纳米颗粒抗肿瘤活性的一种新的分子机制，也为未来 HCC治疗提供了新的靶点。Tang等[25]构建了负载索拉非尼的锰掺杂二氧化硅纳米颗粒（sorafenib loaded manganese doped mesoporous silica nanoparticles，MMSNs@SO），通过消耗细胞内的 GSH破坏细胞的氧化还原稳态，结果证明该纳米颗粒具有双重消耗细胞内 GSH的作用（MMSNs的降解会消耗细胞内的 GSH，而索拉非尼会通过抑制 System Xc–抑制 GSH合成）。这种双重消耗 GSH的纳米药物在诱导 HCC细胞铁死亡中具有巨大的应用潜力，这种 GSH饥饿治疗策略将导致多途径的 PCD，是一种很有前途的肿瘤治疗策略。　 

1.3 非编码 RNA

既往关于长链非编码 RNA（long noncoding RNA，lncRNA）在铁死亡中的作用及机制研究比较少。Qi等[26]提出了 erastin通过调节 lncRNA的作用诱导 HepG2肝癌细胞铁死亡的机制，研究表明 erastin可以上调 HepG2细胞中 lncRNA GA结合蛋白转录因子 B1-反义 RNA1（GA binding protein transcription factor B1-antisense RNA1，GABPB1-AS1）的水平，进而减少 GABPB1蛋白表达并进一步降低了 peroxiredoxin-5（PRDX5）过氧化物酶的水平，导致细胞的抗氧化能力下降。lncRNA GABPB1-AS1可以显著改善 HCC的预后，说明了 lncRNA在 HCC铁死亡中的重要作用，提示其未来有望成为 HCC治疗的新靶点。

微小 RNA（microRNA，miR）是一类小的非编码 RNA分子，可以调节转录后基因的表达。既往关于 miR-214的研究多集中在其调节 HCC血管生成中的作用[27]。Bai等[28]研究表明，miR-214在 HCC细胞中具有调节铁死亡的作用。miR-214过表达增加了 erastin暴露的肿瘤细胞中丙二醛和脂质 ROS水平，上调了 Fe2+浓度并降低了 GSH水平，进而导致铁死亡。miR-214的作用可以归因于其对转录活化因子 4（activating transcription factor 4，ATF4）的抑制，这可能为 HCC的治疗提供了一个新的靶点。此外，研究[29]发现 HCC中 miR-148a的低表达可能会提高细胞摄取铁的能力，增加细胞内高速代谢所需的铁水平并刺激细胞增殖，而高浓度的铁正是诱导细胞铁死亡所必需的，这为我们通过铁死亡抑制 HCC提供了新的依据。Xu等[30]研究发现，在体内环状白介素 4受体（circinterleukin-4 receptor，CircIL4R）通过 miR-541-3p/Gpx4网络在 HCC中发挥促癌作用，进一步的机制研究表明 CircIL4R可以通过抑制 miR-541-3p上调 Gpx4的表达，同时 Gpx4的表达上调也减轻了 miR-541-3p诱导的铁死亡和肿瘤抑制。CircIL4R在 HCC中起到肿瘤启动子和铁死亡抑制剂的作用，这为包括 HCC的治疗提供了新思路。 

1.4 经典信号通路 

1.4.1 p53信号通路

p53基因是一种众所周知的抑癌基因，能调节细胞的生长、分化、凋亡等过程。研究[31]表明，p53基因可以通过抑制 SLC7A11的表达，抑制细胞内 Gpx4活性，进而诱导细胞铁死亡。此外 p53基因还可以增加精脒/精胺 N1-乙酰基转移酶 1（spermine N1-acetyl transferase， SAT1）基因的表达[32]，促进二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP4）[33]的表达，加剧细胞内脂质过氧化反应，进而导致铁死亡。有研究[34]表明，HCC中 Ser47位突变的 p53蛋白失去了 Ser46位的磷酸化能力，进而抑制了 HCC的铁死亡作用。综上，p53基因可以通过多种机制抑制 HCC细胞增殖，而突变的 p53基因可以抑制 HCC细胞的铁死亡，促进 HCC的发生发展。

1.4.2 p62-Keich样环氧氯丙烷相关蛋白-1-核因子红细胞相关因子 2（p62-Kelch like epichlorohydrin associated protein-1-nuclear factor erythroid 2-related factor，p62-Keap1-Nrf2）信号通路

众所周知， Nrf2是抗氧化反应的关键调节因子，Nrf2过表达可抑制细胞凋亡，并且可能导致肿瘤的化疗耐药。研究[35]发现，p62-Keap1-Nrf2 信号通路在保护 HCC细胞对抗铁死亡中起着核心作用。Sun等[35]在体外细胞实验中发现，暴露于 erastin和索拉非尼后，p62的表达灭活了 Keap1，进而避免了 Nrf2的降解并增强了其随后的核聚集。入核的 Nrf2进一步激活血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、醌氧化还原酶 1（ transcription of quinone oxidoreductase 1，NQO1）、铁蛋白重链 1（ferritin heavy chain1，FTH1）等，抑制细胞铁超载和脂质过氧化，介导 HCC细胞对抗铁死亡。通过 RNA干扰敲除 p62、 NQO1、 HO -1和 FTH1可以促进 erastin诱导的铁死亡。综上，p62-Keap1-Nrf2信号通路主要通过调节细胞内的铁代谢和 ROS代谢，进而调控细胞的铁死亡和 HCC的发生发展。 

２  铁死亡在 HCC耐药中的研究

最近几十年肿瘤治疗领域出现了许多新的突破，人们研究出许多新的策略来对抗肿瘤，比如靶向治疗、免疫治疗等。即便如此，耐药仍是肿瘤治疗中的重大挑战，无论是先天的还是后天形成的耐药，其都与各种细胞与分子机制的改变有关，这些变化的累积为耐药细胞提供了比药敏细胞更大的生存优势，从而导致耐药肿瘤的形成[36]。深入探索铁死亡在 HCC耐药中的作用机制对改善耐药具有重要意义。

2.1 化学治疗耐药 

2.1.1 肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）　

HCC中 CSCs的产生是肿瘤耐药的重要原因，它们是肿瘤内部具有干细胞特性的一类细胞，在化学治疗耐药、肿瘤复发和侵袭中起着关键作用[37]。目前关于 CSCs耐药机制的研究主要集中在其特殊的微环境、药物外排泵和醛脱氢酶的作用以及细胞内信号通路的调节[38]。近年的研究[39-40]表明，铁死亡可以选择性靶向肿瘤中的 CSCs，这意味着铁死亡可以被用来诱导 CSCs死亡并改善 HCC的耐药。由于 CSCs特有的代谢和信号通路，铁死亡对其具有明显的有效性和选择性，在肿瘤治疗和化疗耐药中具有重要作用。 

2.1.2 存留细胞（persister cells）

存留细胞是经过几轮化学治疗药物治疗后存活下来的肿瘤细胞，这是一种治疗性耐药细胞状态[41]，靶向存留细胞是改善 HCC耐药的重要策略。研究发现，存留细胞内的 GSH、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）和 Nrf2水平显著降低，对脂质过氧化具有很强的敏感性[42]。进一步研究[43]发现，存留细胞的生存严重依赖于 Gpx4，下调 Gpx4水平可以选择性诱导存留细胞的铁死亡。越来越多的证据表明， Gpx4抑制剂通过铁死亡对存留细胞具有特异性致死作用，因此诱导铁死亡可能是克服这些细胞耐药的有效途径。 

2.2 索拉非尼耐药

索拉非尼是第 1个被批准用于不适合手术切除晚期 HCC患者的全身治疗方案，在 2项针对晚期 HCC患者的随机Ⅲ期临床试验中，索拉非尼与安慰剂组相比延缓了肿瘤进展，分别延长了 2.8个月和 2.3个月生存期[44]。索拉非尼有限的生存获益表明 HCC细胞中存在原发性和获得性索拉非尼耐药机制。此外，金属硫蛋白-1G（metallothionein-1G，MT-1G）可能是介导 HCC中索拉非尼耐药的关键蛋白，抑制 MT-1G可以增加细胞内 GSH的消耗和脂质过氧化，改善索拉非尼耐药[44]。有报道[45-46]称索拉非尼具有强效的铁死亡诱导作用而非细胞凋亡的诱导剂，索拉非尼可以诱导 HCC细胞的铁死亡，这种铁死亡是索拉非尼特有的，与其激酶抑制活性无关。综上，我们可以通过增强铁死亡来改善索拉非尼耐药，如 Rb、S1Rs、MT-1G和 Nrf2可以抑制索拉非尼诱导的铁死亡，通过靶向抑制上述的调节因子可以显著改善索拉非尼的耐药，这为未来改善索拉非尼耐药提供了一个很有前景的策略。 

3  铁死亡在 HCC研究中的前景

近年来，铁死亡在多种疾病中的临床意义已经逐渐显现，尤其在肿瘤的治疗中具有很大的应用潜力。随着铁死亡在 HCC中机制研究的不断深入，铁死亡在 HCC的治疗中具有广阔的前景。

3.1 改善耐药

研究[42-46]证实通过增强铁死亡可以明显改善索拉非尼及化学治疗耐药。这是未来改善耐药的一个有前景的靶点，有望使晚期 HCC患者的预后得到有效改善；而且有研究[42-43, 47]发现铁死亡可能更适用于那些对化学治疗、放射治疗等治疗不太敏感的肿瘤细胞。然而绝大多数关于铁死亡改善 HCC耐药的研究仍然处于体外细胞水平，其效果仍需要未来更多的临床试验来证明。　 

3.2 新药研发

最近有研究[48]发现了一些高效铁死亡诱导剂，例如中药成分的重楼皂苷可以通过诱导铁死亡来发挥其对抗 HCC的活性，这对我们理解中药抗肿瘤活性的机制，更好地治疗 HCC以及多种肿瘤具有深远意义。考虑到 Gpx4抑制剂治疗耐药肿瘤的效果，开发出具有更优药代动力学的 Gpx4靶向药物将是一个有前景的方向。在这方面，纳米医学[49]有机会开发出更有效更有针对性的铁死亡靶向药物，从而更好地治疗肿瘤，并提高药物安全性，降低全身毒性。 

3.3 联合治疗

研究[23]表明，氟哌啶醇可促进索拉非尼诱导的铁死亡，这为 HCC的联合用药治疗提供了一个良好的策略。Lippmann等[50]发现，联合应用金诺芬/丁硫氨酸亚砜胺或丁硫氨酸亚砜胺/erastin可以显著下调 Gpx4水平，更有效地诱导铁死亡并能显著克服 HCC的化学治疗耐药。此外，诱导铁死亡联合化学治疗可明显改善化学治疗耐药，提高化学治疗药物的疗效，这也是未来改善肿瘤耐药的一个有前景的策略。Wang等[51]发现，肿瘤的免疫治疗效果也与铁死亡有关，T细胞促进肿瘤铁死亡作用是一种新的抗肿瘤机制，这提示靶向铁死亡并结合免疫检查点抑制剂是未来肿瘤治疗的潜在方向。但 HCC的免疫治疗尚处于起步阶段，诱导铁死亡联合免疫治疗的机制与效果有待进一步的试验来证实。 

3.4 肿瘤分型

有研究[52]根据铁死亡基因表达和甲基化情况，将 HCC的铁死亡分为两种不同的表型，即铁死亡-Ｈ和铁死亡-Ｌ，两种表型具有不同的预后和临床病理特征，统计学分析显示铁死亡-Ｈ组的 HCC患者通常肿瘤分化低、T分期高、血管侵犯发生率高、血清甲胎蛋白水平更高，预示着铁死亡-Ｈ组更差的预后。这一分型对预测 HCC患者的预后，识别高危 HCC患者具有重要意义。Liu等[53]基于 32个数据集中的 3 933个 HCC样本和 74个铁死亡相关基因全面探索了不同的铁死亡亚型：C1为低代谢、高免疫力亚型；C2为高代谢、低免疫力亚型；不同亚型的临床意义、功能状态、免疫浸润及逃逸机制和基因组改变都不甚相同，与 C2相比， C1亚型的预后更差，且多发生在年轻、女性、肿瘤级别高并存在血管侵犯的患者当中；此外，该研究还构建并验证了一个稳健而有潜力的系统—铁死亡相关风险评分（ferroptosis related risk score， FRRS）系统，其可以用于评估预后及免疫治疗风险，帮助我们更好地理解铁死亡，以及应用铁死亡对 HCC进行精准管理与治疗。 

3.5 预后预测 

Liang等[54]发现，大部分铁死亡相关基因在 HCC及邻近的正常组织中存在差异表达，从中挑选与总生存期相关的 10个基因组成的标志物构建了 HCC的风险分层系统，与低风险组相比高风险组的生存期显著缩短，显示出良好的预后预测能力。Deng等[52]构建并验证了一个由 15个基因组成的铁死亡相关 HCC预后模型，显示出准确的风险分层能力。Du等[55]通过生物信息学分析寻找与免疫和铁死亡相关的生物学标志物，以期改善 HCC的治疗和预后，最终从众多差异表达基因中筛选了 5个免疫相关和 2个铁死亡相关基因：热休克蛋白 A4（heat shock protein A4，HSPA4）、干扰素刺激核酸外切酶基因 20L2（interferon stimulated exonuclease gene 20 like 2，ISG20L2）、神经母细胞瘤大鼠肉瘤（neuroblastoma rat sarcoma，NRAS）、白细胞介素 17D（interleukin 17D，IL-17D）、N-Myc下游调节基因 1（N-Myc downstream regulated gene 1， NDRG1）、酰基辅酶 A合成酶长链家族成员 4（acyl-CoA synthetase long chain family member 4， ACSL4）和葡萄糖-6 -磷酸脱氢酶（glucose -6 -phosphate dehydrogenase，G6PD），并经多因素 Cox比例风险回归建立肿瘤预后预测模型，其功能富集分析发现 7个生物学标志物主要与 HCC相关的核分裂、细胞周期等生物过程相关，且 2种风险群体的免疫状态不同；除了传统的临床病理因素外，上述 7个免疫及铁死亡相关生物标志物可能在预测 HCC的预后方面具有重要临床价值，同时也为我们更好地理解 HCC的分子机制提供了新见解。 

4  小结

铁死亡是由脂质过氧化物和脂质 ROS蓄积介导的一种新型 RCD方式，涉及十分复杂的病理生理调控机制，在多种疾病尤其是肿瘤中具有重要意义，诱导铁死亡可以和化学治疗药物以及索拉非尼发挥协同抗肿瘤作用。然而，铁死亡领域还有许多的未知值得我们进一步探索，比如铁死亡在 HCC发生发展中的具体作用机制、铁死亡在索拉非尼和化学治疗耐药中的关键作用机制以及 HCC中铁死亡与其他 RCD之间的内在联系。深入研究铁死亡的分子机制及相关信号通路，调节肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，改善药物耐药，探索其在 HCC和多种恶性肿瘤中的作用新靶点具有重要的意义。

重要声明和参考文献略。

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