2．HBV血清学检测方法及试剂：

采用化学发光法检测血清HBV-M定量，试剂购自美国雅培制药有限公司，HBsAg的检测下限为0.05 IU/ml。高灵敏HBV DNA的检测使用实时定量PCR试剂盒，购自罗氏诊断产品（上海）有限公司，最低检测下限为20 IU/ml。HBsAg转阴定义为HBsAg < 0.05 IU/ml，当抗-HBs滴度≥10 mIU/L时认为抗-HBs阳性。

3．患者的HBV-M和HBV DNA动力学变化：

病例1继续口服ETV（0.5 mg/d；购自正大天晴药业集团股份有限公司），并加用Peg-IFN α-2a（180 μg/次，皮下注射，1次/周；购自上海罗氏制药有限公司）治疗。治疗96周时获得HBsAg血清学转换，但HBeAg仍阳性（13.99 S/CO）。继续治疗至130周，HBeAg水平较96周时无显著下降（13.43 S/CO），遂停用Peg-IFNα-2a，继用ETV治疗。HBV-M及HBV DNA动态变化见表2。

病例2继续口服TDF（300 mg/d;购自葛兰素史克公司）,并加用Peg-IFNα-2b（180 μg/次，皮下注射，1次/周；购自厦门特宝生物工程股份有限公司）治疗。治疗24周时获得HBsAg血清学转换，但HBeAg仍阳性（3.26 S/CO）。此时，患者出现了IFNα诱发的甲状腺功能亢进症，甲状腺功能系列显示：游离T3 7.68 pmol/L，游离T4 30.84 pmol/L，总T3 3.86 nmol/L，总T4 255.80 nmol/L，促甲状腺素0.02 μIU/ml。经内分泌科诊治后建议患者停用IFNα，同时予以甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症。患者停用IFNα后继用TDF治疗。停用IFNα 20周后甲状腺功能恢复正常。HBV-M及HBV DNA动态变化见表3 。

病例3单用重组人干扰素α-1b（30 μg/次，隔日一次，皮下注射；购自深圳科兴生物工程有限公司）治疗。12周时患儿获得了HBsAg血清学转换，但HBeAg（1 065.82 S/CO）和HBV DNA （1 917 IU/ml）均阳性，且HBeAg滴度高，故加用ETV （0.5 mg/d）治疗。48周时获得CHB临床治愈，遂停用IFNα和ETV。HBV-M及HBV DNA动态变化见表4。

病例4单用Peg-IFNα-2b（90μg/次，皮下注射，1次/周）治疗。治疗20周时获得HBsAg血清学转换，但HBeAg（227.28 S/CO）和HBV DNA（1 966 IU/ml）均阳性，继续治疗至48周时，HBV DNA不可测，但HBeAg（5.45 S/CO）仍阳性，考虑Peg-IFNα-2b治疗疗程已满48周，遂停用。HBV-M及HBV DNA动态变化见表5 。

二、讨论

一般认为HBeAg只存在于HBsAg阳性的乙型肝炎患者血清中，它的出现稍晚于HBsAg,但消失往往早于HBsAg，因而自发性或治疗诱导的HBeAg转阴或血清学转换被视为是HBsAg转阴或血清学转换的前提 [ 1] 。而本文所报道的4例CHB患者的HBV-M变化较为特殊：病例1和2为成年男性CHB患者，两人经NAs治疗后HBsAg均降至低水平，分别为1 344.00 IU/ml和24.85 IU/ml，在此条件下加用Peg-IFNα治疗，分别经过96周和24周的治疗实现了HBsAg血清学转换，但HBeAg仍为阳性。病例3和4均为儿童CHB患者，分别经过IFNα单药治疗12周和20周后获得了HBsAg血清学转换，而HBeAg仍为阳性。HBV-M的这种表现形式在使用干扰素治疗的CHB患者中尚鲜见报道。其形成机制有待探讨。

分析其可能原因：（1）HBV基因突变：首先HBV在NAs、IFNα、乙型肝炎疫苗等免疫压力下会发生S区基因突变，导致抗原决定簇构象改变 [ 2-4] ，使HBsAg与相应检测用抗体间亲和力下降，从而导致检测的失败 [ 5] 。尤其是主要亲水区中"a"决定簇的突变，如G145R、Q129R、M133T以及IFNα诱发的sT125A突变体等均可导致蛋白构象的改变 [ 6] 。此外，IFNα诱导的sW74*截短突变，导致整个"a"决定簇基因区的缺少，出现HBsAg的截短 [ 7] ；逆转录区变异导致的HBsAg截短或分泌障碍使血清中HBsAg难以检出 [ 8] 。（2）患者血清中抗-HBs抗体的量远多于HBsAg，形成HBsAg-抗-HBs复合物，导致HBsAg无法检测出 [ 9] ，而实际上患者并未真正实现HBsAg转阴或血清学转换。（3）难治性CHB患者：病例1和2均有CHB家族史，在加用IFNα治疗前已口服NAs至少3年，但HBeAg仍阳性，表明这2例患者为难治性CHB患者 [ 10] ，提示使用IFNα治疗难治性CHB患者即使实现了HBsAg的血清学转换，但也存在着HBeAg难以阴转的风险。（4）其他未知的原因，有待进一步探索。

进一步观察4例患者的后续病情变化，男性患儿在使用IFNα疗程满48周后停止了抗病毒治疗，停药半年后出现了HBsAg阳转；女性患儿在获得了HBsAg血清学转换而HBeAg和HBV DNA均阳性的情况下加用ETV治疗，最终实现了CHB临床治愈；两例成年男性患者在停用IFNα后继续口服NAs抗病毒治疗，到目前为止分别随访24周和36周均未出现HBsAg阳转，提示继续抗病毒治疗的必要性和有效性。总之，CHB患者在治疗中出现的HBsAg转阴甚至血清学转换而HBeAg仍阳性的现象，并不意味着CHB的临床治愈或HBV的完全清除，仍需继续治疗和观察。而这一少见的临床表现形式对现"指南"中提出的CHB"临床治愈"的概念也提出了挑战。

参考文献

[2]KaratasE, ErensoyS, AkarcaUS, et al. Analysis of hepatitis B virus (HBV) preS1, preS2 and S gene regions from patient groups infected with HBV genotype D [J]. Mikrobiyol Bul, 2018, 52(1): 23-34. DOI: 10.5578/mb.61909.

[6]HuangCH, YuanQ, ChenPJ, et al. Influence of mutations in hepatitis B virus surface protein on viral antigenicity and phenotype in occult HBV strains from blood donors[J]. J Hepatol, 2012, 57(4): 720-729. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.05.009.

[7]HsuCW, YehCT. Emergence of hepatitis B virus S gene mutants in patients experiencing hepatitis B surface antigen seroconversion after peginterferon therapy[J]. Hepatology, 2011, 54(1): 101-108. DOI: 10.1002/hep.24363.

[8]庞亚博，汪莉萍. HBV RT区耐药变异对HBsAg的影响[J]．胃肠病学和肝病学杂志, 2018, 27(10): 1191-1194. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2018.10.021.

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