1.研究现状

1. 1 什么是生物标志物？

生物标志物（Biomarker）是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标。Biomarker相关研究在科研领域极受欢迎，既可以平衡临床工作，又能兼顾基础研究，具有非常广泛的用途。人体内存在多种不同的生物标志物，并且随着分子生物学技术的不断进展，生物标志物包括的种类也越来越多， 包括基本身体状况、影像资料（例如乳房X线照片）、特定的分子（例如前列腺特异性抗原PSA）、基因突变 （例如BRCA突变）、细胞标记（例如循环肿瘤细胞）以及蛋白质或代谢物等生物分子的生物标志物。

1.2 标志物研究手段

1.3 标志物类型及研究卡点

Biomarker类型：

诊断标志物：区分疾病和非疾病组

预后标志物：评价疗效好坏

预测标志物：预测疾病发生或筛选受益人群

Biomarker研究卡点：

1.4 高分文章

2 研究思路

2.1样本收集

2.2 组学技术选择

2.3 组学数据分析

2.4 锁定目标分子

2.5 大队列验证

2.6 临床验证

3 数据挖掘

3.1 如何筛选有效生物标志物？

3.2 分析路线

3.3 筛选 -- Cox 回归分析

Cox回归，又称比例风险回归模型（proportional hazards model，简称Cox模型），可对生存期进行单因素及多因素分析，是生存分析中最常用的统计方法。采用Cox回归分析模型计算各差异表达蛋白质/代谢物与生存时间之间的关系，筛选出影响生存的生物标志物。RR(Relative Risk) - 相对危险度，是指 2 个人群发病率的比值，通常为实验组的发病率和对照组发病率之比。RR 的计算公式是[RR＝实验组死亡率/对照组发病或死亡率]。

RR=（a/（a+b））/（c/（c+d））HR(Hazard Ratio)即风险比，主要用于生存分析。HR 的解释与 RR 相似，即表示实验组患病的概率为对照组的多少倍。区别在于 RR 只考虑结局是否发生，而 HR 还考虑了结局发生的时间，因此可以认为 HR是考虑了时间因素的RR。（大于1是危险因素，小于1是保护因素）

3.4 筛选 -- LASSO分析

最小绝对收缩和选择算子（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）方法是以缩小变量集（降阶）为思想的压缩估计方法。它通过构造一个惩罚函数，可以将变量的系数进行压缩并使某些回归系数变为0，进而达到变量选择的目的。

Lasso是在RSS (最小化残差平方和)最小化的计算中加入一个L1范数作为惩罚项。λ是调节参数，其不同的大小可以决定纳入模型中变量数量的变化。

3.5 验证 – 随机森林分析

随机森林（Random forest，RF)是一个包含多个决策树的集成分类器。

3.6 验证 – 支持向量机分析

支持向量机（support vector machine，SVM）是90年代中期发展起来的基于统计学习理论的一种机器学习方法。

所需数据：

1.蛋白定量值表格（all_sample.xls）

2.样本分组信息

3.7 验证 – Logistic回归分析

逻辑回归(Logistic)的过程可以概括为：面对一个回归或者分类问题，建立代价函数，然后通过优化方法迭代求解出最优的模型参数，然后测试验证我们这个求解的模型的好坏。Logistic 回归虽然名字里带“回归”，但是它实际上是一种分类方法，主要用于两分类问题（即输出只有两种，分别代表两个类别）。

3.8 验证 – 基础表达分析

基础表达分析候选生物标志物在组间的相对丰度，并采用T-Test分析其显著性，确认其在组间的差异性。

4.案例分享

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