APDS的药物治疗多集中在PI3K-AKT-mTOR通路上。雷帕霉素最初作为免疫抑制剂应用，机制在于其在细胞中与FK结合蛋白-12（FKBP-12）结合生成一个免疫抑制复合物，与哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白mTOR结合，并抑制其活性，阻断了由抗原和细胞因子（IL-2、IL-4、IL-5）驱动的T 淋巴细胞活化增殖，即抑制细胞周期从G1期进入S期，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞。目前主要用于接受肾移植的患者，预防器官排斥。Lucas等［5］报道了1例患者使用雷帕霉素后可改善循环T细胞增殖。2016年Coulter等［4］研究中的4例患者使用雷帕霉素后非肿瘤性的淋巴增殖明显好转，同时皮肤T细胞淋巴瘤也得到了缓解。2017年Tang等［6］回顾性分析15例APDS患儿，发现3例接受雷帕霉素治疗的患儿，肝脾肿大明显好转。笔者所在医院诊断的12例APDS患儿中，5例接受雷帕霉素治疗，肝脾肿大好转，感染得到控制（未公开发表资料）。然而，雷帕霉素用于治疗APDS患儿的随访时间均较短，其长期疗效仍需观察。令人兴奋的是，直接抑制激活PIK3CD的靶向药物已在Ⅱ期临床研究阶段，可能是将来替代雷帕霉素治疗APDS的更精准药物。

2 雷帕霉素治疗调节性T细胞缺陷病

调节性T细胞对免疫调节十分重要，可分为表达CD25+叉头样转录因子3的自然调节性T细胞（Foxp3+Treg）和表达细胞因子的适应性调节性T细胞。CD4+CD25+调节性T细胞维持了免疫耐受，数量减少或功能障碍可导致包括1型糖尿病、 甲状腺炎和胃炎等自身免疫性疾病及肿瘤性疾病［7］。FOXP3高表达于CD4+CD25+调节性T细胞，是决定细胞功能的关键分子。FOXP3基因突变可导致X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（immune dysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy X-linked，IPEX）。

IL2RA基因编码IL-2Rα链，CD25亚基仅结合IL-2因子，结构性高水平表达于CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞亚群。该基因突变导致循环T淋巴细胞下降，B淋巴细胞通常正常，调节性T细胞功能受损不伴CD4+CD25+细胞亚群，表现为淋巴组织增殖、自身免疫和受损T细胞增殖，为常染色体隐性遗传的免疫失调性疾病。1997年首次报道了1例临床表型类似IPEX的男性患儿，表现为细菌、病毒、真菌易感，CMV肺炎，反复鹅口疮及假丝酵母菌食管炎，腺病毒胃肠炎后慢性腹泻，8月龄起淋巴结及肝脾肿大，3岁时溶血性贫血，外周血CD3+T淋巴细胞的绝对数量相对较低，CD3+CD4+细胞显著减少，该患儿检测出IL2RA基因的纯合缺失［8］。随后，又有表型类似于IPEX的CD25缺陷患儿报道，基因检测为IL2RA移码突变［9］。

雷帕霉素可选择性地抑制效应T细胞，同时也促进调节性T细胞增殖［10］。2013年Goudy等［11］报道的1例8岁女性IL2RA基因缺陷患儿，表现为湿疹、CMV感染相关的反复腹泻、自身免疫性甲状腺炎及严重的皮肤感染，在长期糖皮质激素、他克莫司治疗后疾病仍在进展，仅当联合雷帕霉素治疗时好转，且在雷帕霉素治疗3周后CD4+FOXP3+T细胞的比例最高（14.4%）。雷帕霉素在IPEX患者中亦有很好的疗效［12］。Yong等［13］回顾性分析7例使用雷帕霉素治疗IPEX及类IPEX表型的免疫缺陷患者，在雷帕霉素治疗后， 6例患者腹泻症状明显好转， 2例患者糖皮质激素减量；部分患者治疗后感染次数明显减少；3例患者治疗后随访了肠活检， 其中2例患者的肠绒毛结构明显改善；治疗过程中均未发生严重不良反应。

3 托珠单抗治疗腺苷脱氨酶2缺陷

CECR1基因编码腺苷脱氨酶家族生长因子（ADGF）的腺苷脱氨酶2（adenosine deaminase 2，ADA2），参与组织发育和免疫系统的信号通路。研究发现，ADA2诱导CD4+ T细胞依赖的单核细胞分化成巨噬细胞，在缺氧、肿瘤生长区域等炎症状态下被活化，ADA2可成为炎性疾病或癌症免疫调控的候选药物［14］。CECR1基因功能丧失导致类全身结节性多动脉炎的血管炎表现，包括中风等神经系统障碍、消化道疼痛、反复发热、急性期蛋白升高、肌痛、网状青斑及组织活检提示血管炎改变等，部分患者可发展为高血压、动脉瘤或指趾末端缺血性坏死［15］。2016年有研究报道15例ADA2缺陷患者，11例（73.3%）存在网状青斑皮肤损害、8例（53.3%）累及神经系统、7例（46.7%）为淋巴细胞减少或免疫球蛋白减少的免疫缺陷、4例累及胃肠道等；建议对常规治疗效果欠佳的结节性多动脉炎进行CECR1基因检测［16］。

ADA2缺陷是罕见的免疫缺陷病，该病的治疗尚未达成统一［17］。大剂量糖皮质激素通常可以控制炎症状态，但在病情严重时，可发生激素依赖。常见的免疫抑制药物， 如环磷酰胺、 硫唑嘌呤、 甲氨蝶呤等未被报道有明确疗效。2015年报道了2例CECR1基因Arg169Gln纯合突变的ADA2缺陷患者，干细胞移植后改善免疫表型及缓解血管病变进展［18］，移植后5年随访，患儿一般情况良好，不需要药物治疗，未发生淋巴细胞增殖，头颅磁共振也提示没有发生任何急慢性小梗塞病灶。但建议干细胞移植应该针对严重的疾病，而ADA2缺陷患者由于持续炎性反应和内皮完整性受损，其移植相关并发症的风险大大增加。

托珠单抗是一种重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，目前主要用于改善抗风湿药物（DMARD）治疗效果不佳或不足的活动性类风湿关节炎、幼年特发性关节炎等自身免疫性疾病的病情。小鼠模型中，ADA功能丧失会通过激活A2B腺苷受体刺激IL-6产生，这就提示了ADA2酶功能丧失和血清中IL-6水平增加之间存在关联［19］。2014年报道了1例5岁的男性患儿，表现为反复发热、脾脏肿大、血小板增多、急性期蛋白升高，血清IL-6显著升高（180.5 ng/L），淋巴结活检证实IL-6强表达，基因检测为p.Gly47Arg纯合突变，使用托珠单抗治疗后患者获得了快速、彻底、持久的临床缓解及实验室指标好转［20］，进一步说明了ADA2突变是IL-6介导的淋巴组织增殖和全身炎性反应的原因之一。还有许多其他生物制剂治疗该病的报道，但均未获得较托珠单抗更好的疗效［16，21-22］。笔者单位在2016年发现1例ADA2缺陷患儿，使用托珠单抗2个月后，指端缺血坏死明显好转（资料尚未公开发表）。

4 阿巴西普治疗LPS反应性米色锚样蛋白缺陷、细胞毒性T细胞抗原4基因缺陷

LRBA基因编码LPS反应性米色锚样蛋白，该基因突变可引起常染色体隐性遗传的免疫缺陷，表现为儿童早期出现的复发性感染，特别是呼吸道及EB病毒感染，还可发展为血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、炎症性肠病等自身免疫性疾病，临床表现个体差异较大。免疫学检查可提示B细胞数量减少、CD4+调节性T细胞缺陷，IgG及IgA等免疫球蛋白缺乏［23］。细胞毒性T细胞抗原4（CTLA4）是免疫球蛋白超家族的受体，传导抑制效应T淋巴细胞的信号，其编码基因缺陷可出现免疫性血细胞减少、肠病、间质性肺病等多种自身免疫性疾病，T细胞和B细胞数量减低、低蛋白血症、调节性T细胞功能异常等。

2015年研究发现，LRBA基因调节CTLA4表达。LRBA与CTLA4在内质网囊泡上共定位，LRBA缺陷或敲除会增加CTLA4更新，导致FOXP3+Treg和激活的传统T细胞CTLA4蛋白水平降低。在LRBA缺陷细胞中，使用氯喹抑制溶酶体降解可阻止CTLA4丢失。该研究阐述了CTLA4转导和调控免疫应答的机制， 并提出涉及CTLA4通路的药物可以治疗LRBA缺陷［24］。

阿巴西普是一种CTLA4免疫球蛋白融合药物，通过与抗原提呈细胞上的CD80/86结合抑制T细胞激活，目前用于治疗类风湿关节炎。Lee等［25］报道了1例CTLA4功能性突变的女性患儿，表现为慢性腹泻、自身免疫性肠病、巨幼红细胞性贫血、自身免疫性肝炎，阿巴西普治疗后自身免疫症状得到缓解，FOXP3表达升高，调节性T细胞功能得到恢复。LRBA缺陷患者对阿巴西普治疗亦表现出强烈、持续的反应，患者在治疗后间质性肺病和严重肠炎显著改善［24］。

另外，许多药物虽然未有明确的作用靶点，但在细胞系、 动物模型， 甚至在临床试验下都被证实是有效的［26］， 如IFN-γ治疗CGD和IL-12受体缺陷的孟德尔遗传结核分枝杆菌易感性疾病（MSMD）； 抗IL-1药物可以用来治疗部分自身炎症性疾病； 鲁索利替尼治疗STAT1 GOF； 托珠单抗治疗GOF的STAT3缺陷； 吡格列酮治疗CGD等［27］。这为认识各种免疫缺陷病的机制及靶点研究提供了宝贵的资料。总之， 随着对各种免疫缺陷病机制的认识，靶向治疗必将成为免疫缺陷病治疗的重要方向。

参考文献 (略)

（2017-05-01收稿）返回搜狐，查看更多