近期，我司收到国家卫健委临检中心（NCCL）公布的“2023年遗传病高通量测序检测生物信息学分析室间质量评价活动”的成绩单：连续两年，再次以满分的成绩通过考核，有力证实了我司对于遗传病NGS检测精准、分析高效的服务能力！喜讯也提高了我们为临床提供优质服务的信心，现整理我司遗传病WES检测案例，为更多的患者家庭提供检测和帮助！

案 例

临床主诉

患儿5岁，女孩，口齿不清，发育迟缓等，家族中其他亲属均无该病征。

检测结果

患儿血液白细胞样本中检出POGZ c.2989C>T; p.Arg997*胚系杂合突变。并经进一步Sanger验证患儿及父母该位点，其父亲、母亲样本该位点均为野生型（图1）。

图1. 患儿家系检测验证结果

如何确认POGZ1基因突变的致病性？

患儿本次检出的POGZ基因胚系无义突变，导致该基因编码氨基酸第997位精氨酸替换为终止密码子，导致氨基酸编码不全，影响蛋白表达，引发疾病。报告中也给予致病性解读：该变异在gnomAD等数据库均未收录，在NCBI Clinvar数据库中收录为致病/可能致病变异（图2），Review status（审核状态）为2星。我们借此介绍下Clinvar数据库中审核状态的星级含义[1]：

① 没有星：提交者没有提供解释标准和支持证据；

②一颗星：有一个数据提交者，并提供了解读标准；或者有多个数据提交者提供了解读标准但是解读有争议；

③两颗星：有多个数据提交者都提供了解读标准，并且解读之间是一致的；

④三颗星：表示通过专家评审，纳入专家共识；

⑤四颗星：来自指南标准，临床实践指南推荐。

图2. 摘自Clinvar数据库

除了Clinvar等数据库之外，ACMG指南判读也是遗传病致病性判定的重要依据，2017版ACMG将变异分类定为五级，分别是“致病的（P）”、 “可能致病的（LP）”“意义不明确的（VUS）”“可能良性的（LB）”和“良性的（B）”。并提供了两套分类标准[2]: 一种是用于对致病或可能致病的变异进行分类， 另一种是用于对良性或可能良性的变异进行分类，详细解读含义可参考图3。报告中患儿检出POGZ p.Arg997*变异也依据ACMG判读标准，符合PVS1_Strong+PM2_Supporting +PM6，判定为可能致病性变异（图4）。因此，综合多个数据库和指南依据，患儿检出的POGZ基因突变可确定为致病的突变。确认了致病性之后，临床表型的确认成为下一步分析的关键！

图3. ACMG致病性变异分级标准

图4. 患儿检出突变致病性等级解读

如何结合临床表型评估POGZ为患儿病因？

这里，要先介绍下功能强大的“人类孟德尔遗传学在线数据库（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）”[3]，它是一个综合的、权威的、研究人类遗传病表型和基因型关系的数据库（图5）。OMIM对已发表的研究结果的非常系统的整理与整合，收录了所有已知的孟德尔疾病和超过16000个基因的信息，通过表型关联基因，通过基因评估表型，可谓是目前遗传性诊疗领域的绝佳助手。

图5. OMIM数据库主页

本案例的患儿样本中检出POGZ基因胚系致病性突变，查询OMIM数据库，POGZ基因变异已经被确认可导致遗传性White-Sutton综合征（WSS，OMIM编号：614787和616364），即怀特-萨顿综合征（图6）。提示我们需要关注该综合征的发病特点。

图6. OMIM对POGZ1基因与怀特-萨顿综合征的关联介绍

研究表明，WSS属于常染色体显性遗传病（AD），临床表现为婴幼儿时期即出现精神运动发育迟缓及可能的特殊面部特征，其他特征还包括部分肌张力减退、感觉神经听力受损、视力缺陷、关节松弛及胃肠道问题等。患者因个体不同可能存在疾病外显差异，多数患者不会表现出所有的特征[4]。回顾本案例中，患儿虽然提供的表型较少，但与怀特-萨顿综合征的表型有重合的特征，结合外显差异，支持患儿为WSS的结论。

WSS致病基因主要是本次检出位于染色体1q21.3的POGZ基因，通过POGZ胚系突变可以辅助诊断[5]。据统计，POGZ基因超过99%的突变类型都是基因序列的变异（图7）。而极少比例是大片段缺失变异，目前仅在一例患者中检出4-19号外显子缺失的大片段变异[6]。因此，绝大多数WSS患者能够通过全外显子检测找到致病突变。

图7. POGZ基因在WSS患者中的变异类型（摘自NCBI）

POGZ1致病性突变患儿案例文献分析

针对怀特-萨顿综合征的一些案例，国内外报道并不是很多。在今年4月份，深圳儿童医院神经内科在BMC Pediatrics期刊上报道了一篇案例[7]：患儿为2岁的女孩，自出生后，伴随消化道、神经及心血管等多个系统功能异常。1岁时，经家系WES基因检测检出POGZ基因新发截短突变：c.2746del；p.Thr916Profs*12，证实为WSS患儿。在2岁随访时，患儿并未使用药物治疗，只接受传统的按摩治疗，逐渐地可以翻身，坐起，眼神交流和笑，但仍不能站立和说话。目前，在WSS的治疗上，尚无有效治疗方案，通常是依据患者出现的临床症状来做对症治疗。

另外，研究汇总了文献报道的17个WSS案例的发病特征（图8），并强调，目前超过80例WSS患者被报道，多数伴随生长发育迟缓，其中超过80%的先证者都是新发致病变异[7]。很少有WSS患者遗传自杂合亲本的POGZ致病变异。

图8. 文献报道的WSS诊断案例

在我们这则案例中，患儿家系基因检测显示，父母并未携带该变异，患儿携带的POGZ胚系突变为新发突变。因此，对于父母而言，不用过度担心自身发病风险及再次生育患儿的风险。而针对患儿本人，若成年后考虑生育，需考虑子女患病50%的可能性，必要时，可结合临床医生的指导，考虑产前干预措施。

在实际临床中，由于多数遗传病的不完全外显性和表型异质性的存在，仅仅根据遗传病患者的临床表现往往难以作出准确的诊断，例如一个表型可能有多个基因会导致类似症状，或者一个基因可能会导致多个系统受累等。而明确的基因检测和遗传评估对遗传病的早期诊断、早期干预、遗传咨询和生育指导提供了诸多帮助。现阶段，以WES检测为代表的高通量测序无疑是遗传病诊断的重要利器，我司将继续秉承“描绘本真，健康护航”的理念，为更多的患者提供检测帮助！

参考文献：

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/docs/review_status/

[2] 王秋菊等.遗传变异分类标准与指南[J].中国科学：生命科学, 2017, 47(6):21.DOI:CNKI:SUN:JCXK.0.2017-06-008.

[3] https://www.omim.org/

[4] MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); [updated 2020 Jun 24]. Noonan syndrome; [updated 2020 Jun 18; reviewed 2018 Jun 01; cited 2020 Jul 1]; [about 5 p.].

[5] Assia Batzir N, White J, Sutton VR. White-Sutton Syndrome. 2021 Sep 16. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.

[6] Assia Batzir N, Posey JE, Song X, Akdemir ZC, Rosenfeld JA, Brown CW, Chen E, Holtrop SG, Mizerik E, Nieto Moreno M, Payne K, Raas-Rothschild A, Scott R, Vernon HJ, Zadeh N. Baylor-Hopkins Center for Mendelian G, Lupski JR, Sutton VR. Phenotypic expansion of POGZ-related intellectual disability syndrome (White-Sutton syndrome). Am J Med Genet A. 2020;182:38–52. PubMed PMID: 31782611.

[7] Duan J, Ye Y, Liao J, Chen L, Zhao X, Liu C, Wen J. White-Sutton syndrome and congenital heart disease: case report and literature review. BMC Pediatr. 2023 Apr 4;23(1):158. doi: 10.1186/s12887-023-03972-9. PMID: 37016333; PMCID: PMC10071667.