发表者：窦肇华 人已读

一、概述

正常情况下，人体内任何组织内的细胞染色体核型只有一种。当来源于同一个受精卵发育的个体内有两种或两种以上的、在遗传构成上有差异的细胞系现象，称嵌合体。嵌合体是在受精卵形成后的胚胎发育过程有丝分裂中发生的。在个体胚胎发育过程中，嵌合体发生的时间（早或晚）及部位（分化的器官）不同，嵌合体个体临床表现差异很大。嵌合体分为体细胞嵌合体与生殖细胞嵌合体两大类。临床最常见的是体细胞嵌合体，该类嵌合体不遗传给后代。

体细胞嵌合体细胞系的来源不同，又分为同源性嵌合体及异源性嵌合体。起源于同一合子发育成不同核型的细胞系所形成的个体则称同源性嵌合体；来自不同合子的细胞系所组成的个体，称异源性嵌合体。

（一）同源嵌合体

同源嵌合体是指样本或个体有2个或更多个来源于同一受精卵的遗传学性质不同的细胞系。在受精后或胚胎发育早期，由于有丝分裂错误，形成2个或多个不同的细胞系。每个细胞系继续分裂、增殖，分别产生各自的子细胞，形成同源嵌合体。

形成同源嵌合体较常见的原因是第2次减数分裂时，姐妹染色单体不分离（图5-1），形成有24条染色单体与22条染色单体的配子。24条染色单体的配子与正常23条染色单体的配子结合，形成47条染色体的受精卵。以21号三体为例，开始所有细胞都是21号三体细胞，在胚胎早期，某个细胞有丝分裂时，由于后期滞后现象丢失了1条21号染色体，其子代细胞全部成为带有2条21号染色体的正常细胞。此时个体将成为正常细胞与21号三体细胞共存的同源嵌合体。

另外，在正常的受精卵的卵裂过程中，某个细胞有丝分裂过程中发生不分离现象（仍以21号染色体为例），结果产生1个21三体细胞和1个21单体细胞。21单体是致命的，通常就自动消亡了。21三体细胞分裂增殖，与正常细胞系相嵌合。这种现象很少见。

（二）异源嵌合体

异源嵌合体是指源自2个不同的受精卵，异卵双胞胎不分离发育成为一个个体；或异卵双胞胎之间交换、接受了彼此的造血干细胞，发育成异源嵌合体。只有当异源嵌合体的2个细胞系性别不同时，即46,XX和46,XY细胞系，才能通过细胞遗传学的方法检测出来。XX和XY细胞系的异源嵌合体可使性分化异常，并有特定的性别临床表现。异源嵌合体发生率非常低，大约10万分之一。XX/ XY嵌合体也可能是由母体细胞污染造成的，应注意鉴别。

（三）性腺嵌合

嵌合体的另一种形式是有多个细胞系，但嵌合细胞系仅见于性腺（性腺嵌合）。常见于儿童，或同一个家庭的多个孩子为嵌合体；其细胞遗传学检查有染色体缺陷，父母外周血细胞遗传学正常。实际上，其父母可能有性腺嵌合。在这种情况下，父母可能表型正常，但其性腺的细胞遗传学异常，可传递给其后代。

二、嵌合体的分级

嵌合体可以是异常细胞系中有正常细胞系，也可以是2个或更多异常细胞系同时存在于某个体内。根据其染色体核型，将嵌合体区分为不同水平。

I级嵌合体 原始样本设立多份培养，计数分析众多细胞后，均无法找到带有同样异常的单个异常细胞，称I级嵌合体。除非该异常有显著临床相关性，并用其他手段得到验证外，这类嵌合一般不写入在报告中。比如， 50个被检细胞中发现1个细胞为21号染色体三体，样本来自带轻度唐氏综合征表型特征的儿童。在外周血分裂细胞中，难以观察到该类异常细胞，但可能局限在身体的特定组织中；因此，外周血染色体核型分析并不能反映个体中异常细胞系的真实情形。如果有相应的FISH探针，对外周血样本或不同细胞类型样本（如肌或颊涂片）做FISH检查，将更容易发现异常细胞系。当分析了大量细胞时，仅观察到1个异常细胞，可能是人工培养造成的，一般不写入报告内。

II级嵌合体 该类嵌合体是仅在单份原位培养样本中，发现了2个或更多的细胞有相同的异常，但在其他原样本细胞培养中未发现相同的异常。为了确认II级嵌合体是否为真正的嵌合体，需进行多种细胞或组织至少2份独立的细胞培养，分析其染色体后才能确认。在羊水细胞原位培养中，有时甚至有2个或2个以上的细胞克隆是II级嵌合体。一般情况下，II级嵌合体也不写入报告中，但有与临床表型相关异常时，须进一步研究，以确认是否真的有异常细胞系。

III级嵌合体 该类嵌合体是在2个或多个样本原位培养物中，发现了2个或更多的细胞有相同的染色体异常。一般情况下，III级嵌合体是真正的嵌合体。

由于实验室技术的局限性，要发现极低比例的异常细胞，要界定各种水平的嵌合体比较困难，因为I或II级嵌合体有可能是真正的嵌合体。要确认有异常细胞系可能性，一是要扩大检查细胞数量，二是要用不同的分析方法（如FISH分析）。

二、临床应用

1．检查分析30个细胞 染色体分析30个细胞，均为正常核型。在现有技术条件下，未发现染色体异常。有99%的可信度，能排除该组织中有15%以上的嵌合现象。如果仍然怀疑有嵌合现象，建议检查不同的组织样本，因为不同组织中的嵌合程度，可能有所差异。

2．检查分析50个细胞 染色体分析50个细胞，均为正常核型。在现有技术条件下，未发现染色体异常。有99％可信度，能排除该组织中有9%以上的嵌合现象。如果仍然怀疑有嵌合现象，建议检查不同的组织样本，因为不同组织中的嵌合程度，可能有所差异。

3．三体嵌合 分析了20个细胞，发现有2种细胞系。有13个细胞显示异常女性核型，有1条额外的21号染色体。7个细胞为正常女性核型。这些发现符合嵌合型唐氏综合征的临床诊断。嵌合型唐氏综合征临床表型较轻微，其临床表型取决于额外21号染色体细胞占总细胞的百分比，以及21三体在特定细胞类型和组织中的比例。

用FISH、分子研究技术重复产前检查的样本做进一步研究，确定这些嵌合细胞系的来源。

4．XX和XY嵌合体 分析了20个细胞，发现2种细胞系。有17个细胞显示正常女性核型，3个细胞是正常男性核型。该结果可能来源于正常男性胎儿污染母体细胞、吸收掉的双胞胎，也可能是真嵌合体。

XX//XY嵌合体的临床特征，可以是正常女性或男性，或性分化异常。

5.真嵌合体 分析了20个细胞，发现了2种细胞系。有11个细胞显示为正常女性核型，9个细胞中是正常男性核型。XX//XY嵌合体临床特征，可以是正常女性或男性，或性分化异常。

做FISH及分子遗传学检查，重取产前样本送检等，以确定嵌合的起源。

6．两个或更多异常细胞系 分析了30个细胞，发现有3种细胞系。第1个细胞系中，有18个细胞为45，X；第2个细胞系中，有10个细胞47，XXX；第3细胞系中，有2个细胞为46,X,i(X)(q10)。符合Turner综合征亚型的临床诊断。

嵌合体女性不育风险高，其身材可能高于成年人平均身高。Turner综合征表现有身材矮小、原发性闭经、胸部宽阔、发际低和蹼颈等。

由于嵌合的Y染色体特纳综合征可能仅在性腺中，建议做X和Y探针的FISH分析。

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发表于：2020-05-29