1 FAOD病因及发病机制

1.1　病因　脂肪酸氧化代谢主要在线粒体内完成，代谢过程示意图见图1，需要十余种酶的参与，其中任何一种酶活性降低，均可导致脂肪酸氧化代谢途径受阻，引起能量代谢障碍，机体代谢紊乱，称为FAOD。FAOD属于遗传代谢病，所包含的十余种疾病的基因均已经定位及克隆，且大部分患者均能检测到相应疾病的基因突变。目前已知这些疾病均为常染色体隐性遗传病，且多遗传自父母，自发突变较少。

1.2　发病机制　FOAD发病机制主要是脂肪酸β氧化受阻，乙酰乙酸（酮体）生成障碍，由脂肪酸氧化提供能量减少，尤其是在饥饿、运动、感染、手术及妊娠等应激状态下，需要动员脂肪提供能量时，造成能量需求较高的组织器官，如肝脏、心脏、肌肉及大脑等器官损伤，出现肝肿大、心肌病、肌无力及大脑发育异常，血肝酶及肌酸激酶增高，急性期可出现一过性的低血糖、高血氨及能量代谢障碍，是猝死的原因之一。

2 FAOD临床表现

FAOD的临床表现无特异性，主要是由于脂肪酸氧化代谢障碍，导致的能量代谢障碍、低血糖及高血氨所致，急性期可表现为急性肝损伤、心功能衰竭及肌溶解表现，严重者可出现昏迷、猝死，多由应激因素诱发，如过度饥饿、劳累及严重感染，稳定期表现为肝肿大、心肌病及肌病，较少出现神经系统症状。各种疾病的详细临床表现见本期其他章节，此文不再赘述。

3 FAOD实验室检测

FAOD实验室检测包括常规实验室检测及特异性实验室检测。特异性实验室检测包括血串联质谱检测、尿气相质谱检测及基因检测。酶活性检测由于检测方法复杂，较难用于临床检测。

3.1　常规实验室检测　FAOD患者急性期可出现血糖降低、 血氨增高、 丙氨酸转氨酶、 天冬氨酸转移酶及肌酸激酶增高， 稳定期低血糖及高血氨少见， 丙氨酸转氨酶、 天冬氨酸转移酶及肌酸激酶可增高。故对于低血糖、 高血氨及肌酸激酶增高的患者， 原因不明时需要考虑FAOD的可能。

3.2　血串联质谱检测　由于FAOD中不同的疾病发生在脂肪酸氧化代谢过程不同， 故血中对应的异常酰基肉碱不同， 可通过检测血中游离肉碱及不同的酰基肉碱水平， 检测FAOD。目前能够同时检测血游离肉碱及不同酰基肉碱的技术只有串联质谱技术。串联质谱可通过检测血中游离肉碱及各种酰基肉碱水平用于FAOD的诊断及筛查［11-12］。除CUD表现为血游离肉碱降低， 伴或其他酰基肉碱降低外， 其他疾病表现为1种或几种相关的酰基肉碱增高， 如MCADD表现为辛酰肉碱及辛酰肉碱与癸酰肉碱增高， CPTⅠ缺乏症表现为游离肉碱及游离肉碱与十六碳酰基肉碱及十八碳酰基肉碱之和的比值增高等， 这些相关指标显著异常时， 可以确诊。但有几种疾病如CPTⅡ缺乏症、 CACT、 MADD及VLCADD， 均可导致血多种中长链酰基肉碱水平增高， 故若血多种中长链酰基肉碱水平显著增高， 只能提示为这几种疾病中的1种， 不能确诊是哪一种疾病， 此时需要基因检测确诊［13］。

3.3　尿气相质谱检测　FAOD患者脂肪酸β氧化受阻，ω氧化增强，导致体内二羧酸增高，如乙基丙二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸及癸二酸等生成增多，由尿液排出，故可通过气相质谱检测尿中二羧酸，用于辅助诊断FAOD。由于这些二羧酸在其他疾病中也可以增高，不是FAOD的特异性指标，且轻度患者或患者稳定期， 尿二羧酸可正常， 故尿气相质谱二羧酸检测只能作为FAOD的辅助诊断， 不能作为FAOD的诊断指标， 即只有血游离肉碱或酰基肉碱显著异常时， 尿二羧酸水平增高， 对FAOD的诊断才有价值。

3.4　基因检测　基因检测是确诊FAOD的重要方法。FAOD中的大部分疾病对应1种基因。MADD可由3种基因中的任何一个基因突变引起，包括ETFDH、ETFA及ETFB基因，但本科室及文献报道MADD主要是ETFDH基因突变引起，由ETFA及ETFB基因突变引起者报道较少［14-15］。TFPD可由2种基因中的任何一个基因突变引起，包括HADHA及HADHB， 此病较少见。由于FAOD中每种疾病的基因外显子较多， 且每种疾病均没有明确的热点突变， 新发突变较多， 故对于FAOD的基因检测适合设计包含所有FAOD已知基因的基因检测包（Panel）， 若考虑到检测效率可与其他遗传代谢病， 如氨基酸代谢病、 有机酸血症、 溶酶体疾病及糖原累积病的相关基因组合为1个基因检测包， 更有助于患者检测及将来的新生儿基因筛查。需要注意的是， 即使基因检测到突变， 尤其是新发突变， 并不能直接诊断为相关的疾病， 需要血串联质谱检测相关的游离肉碱及酰基肉碱异常， 才能确诊， 若血相关的游离肉碱或酰基肉碱正常， 不能确诊。

4 FAOD新生儿筛查

鉴于FAOD在我国患病率较高， 且有较好的治疗方法， 如PCD患者左卡尼汀治疗， MADD患者维生素B2治疗， 均可以达到很好的效果［5，16］， 若不治疗或没有尽早治疗可造成肝脏、 心脏及肌肉损伤， 故新生儿FAOD筛查很有必要， 可到达早诊断、 早治疗、 避免机体损伤的目的。目前用于新生儿FAOD筛查的技术主要是血串联质谱筛查技术。另外， 随着基因二代测序技术的应用， 可利用新生儿基因筛查，筛查FAOD。

4.1　新生儿串联质谱筛查　串联质谱主要通过检测干血滤纸片中游离肉碱及不同的酰基肉碱水平，进行FAOD筛查。新生儿出生后数天内采血（足跟血或静脉血）滴于专用滤纸片上，进行处理及质谱检测，特异性、敏感性及准确性均较高，且快速、高通量，每天可检测数百例样品，适合大规模的新生儿群体筛查，目前是国内外主要的新生儿FAOD筛查方法，经过20余年的应用，已经使数万例患儿得到早诊断及早治疗［17-18］。串联质谱检测样品前处理方法，分为衍生法（使用盐酸正丁醇衍生）及非衍生法2种方法，前者优点可以对各种酰基肉碱进行区分，缺点为需要衍生试剂，后者优点是不使用衍生试剂，但不能区分分子质量相同的酰基肉碱，如丙二酰肉碱与3-羟基丁酰肉碱、丁二酰肉碱与3-羟基异戊酰肉碱及戊二酰肉碱与3-羟基己酰肉碱。对于串联质谱阳性者，召回新生儿再次采血复查，若召回检测仍阳性，则对阳性患儿进行诊断检测，包括血常规、血糖、肝肾功能、血氨、乳酸、肌酸激酶及基因检测，若这些结果正常，基本可以排除FAOD，但需要定期随访直至血游离肉碱或酰基肉碱水平正常。若基因检测到突变，尤其是检测到2个突变，可以确诊，进行相关治疗，定期随访。

由于FAOD疾病的特点，串联质谱酰基肉碱新生儿筛查对于某些疾病可出现假阳性及假阴性。如PCD的筛查指标是血游离肉碱降低，但多种因素可导致新生儿出生后游离肉碱降低，如早产儿、低体重儿、产妇营养不良、产妇为素食者及产妇为原发性肉碱缺乏症或处于其他疾病状态，均可导致游离肉碱降低，导致筛查假阳性。故对于筛查游离肉碱降低者需要排除这些因素，尤其是产妇为原发性肉碱缺乏症，若为母乳喂养，母乳中肉碱缺乏，导致婴儿肉碱继发性缺乏，婴儿再次复查血游离肉碱仍降低，故对于血游离肉碱降低的婴儿，均需要检测母亲血游离肉碱水平，排除或确定是否为母源性肉碱缺乏症［19］。排除这些因素后，血游离肉碱仍降低者，考虑为PCD，进行基因检测确诊。MADD串联质谱筛查指标为中长链酰基肉碱水平增高，但部分患者血酰基肉碱水平在新生儿期或儿童期未发病时可正常，在应激因素刺激下（感染、饥饿、劳累等）才增高，故串联质谱新生儿筛查MADD可导致假阴性。这2种疾病在我国患病率较高，故适合用基因筛查，联合串联质谱筛查，提高FAOD的筛查确诊率。

4.2　新生儿基因筛查　如前所述，串联质谱筛查属于代谢物检测，存在一定的假阳性及假阴性，对于筛查异常者，需要基因检测确诊，故有必要对新生儿直接进行基因筛查，基因阳性者再进行串联质谱检测验证，或同时进行串联质谱代谢物筛查，从分子及生化层面筛查，提供筛查疾病的确诊率。为了提高筛查效率，实现1次检测筛查多种疾病的目的，可利用基因检测包进行新生儿筛查，国外已经有尝试［20］。对于利用全基因组或全外显子进行新生儿基因筛查，美国及欧洲国际相关组织持否定态度［21-22］。因为新生儿筛查不同于临床患者筛查，新生儿筛查属于群体筛查，对技术要求更高，首先筛查的疾病发病机制要明确，患病率高，危害性高，最好是可治性疾病。筛查技术除准确性、特异性及精确性有要求外，还需要高通量（每天检测数百例样品）、检测结果报告快速，送达实验室后1周左右报告结果。目前，由于全基因组或全外显子检测可得到较多不能够明确致病性的变异，且检测时间、结果判读时间及难度，均远远高于基因包检测，且较难做到高通量及快速出报告，故不适合用于新生儿疾病筛查。设计合适的包含数十种或数百种疾病的基因包可以达到上述要求，故新生儿基因筛查利用基因检测包更合适，将来可用于新生儿疾病筛查［23］。

5 FAOD诊断

FAOD的诊断分为临床患者及新生儿筛查阳性者，两者在诊断条件上有所不同。

5.1　临床患者FAOD诊断条件［24］　（1）临床表现：肝肿大、心肌病、肌肉疾病或神经系统异常（发育落后、发育倒退、记忆力下降、行走困难等）；（2）常规实验室检测：血糖降低、血氨增高及肌酸激酶增高等；（3）肌肉活检：肌肉脂肪变性；（4）血游离肉碱或酰基肉碱显著异常；（5）基因检测到相关基因1个或2个突变。

5.2　新生儿筛查FAOD阳性者诊断条件［25］　（1）血游离肉碱或酰基肉碱显著异常；（2）基因检测到相关基因1个或2个突变；（3）除外继发性所致的血游离肉碱或酰基肉碱异常。

血酰基肉碱水平受影响因素较多，对于酰基肉碱水平轻度异常者， 需要反复检测， 根据年龄不同， 建议空腹6～18 h后采血检测。另外， 对于PCD及MADD患者试验性治疗也是一种辅助诊断方法， 如PCD患者给予大剂量左卡尼汀治疗后， 血游离肉碱水平升至正常， 但仍偏低， 或没有超过参考值上限， 患者PCD诊断可靠性增强。MADD患者大剂量维生素B2治疗后临床症状显著好转， 血相关酰基肉碱水平显著下降， 也可辅助诊断MADD。

6 FAOD治疗及预防

6.1　治疗　因病种而异， 部分疾病有特异的治疗药物， 如PCD及MADD， 有些疾病无特异治疗药物， 有辅助药物及饮食治疗。PCD患者特异药物为左卡尼汀， 剂量为50～300 mg/（kg·d）， 分次口服或静滴， 不良反应为腹泻， 患者需要终生坚持治疗，一般不会再发病［5］。MADD药物为维生素B2， 无论新生儿还是成人均需要大剂量治疗， 每天100～300 mg， 分次口服， 需要终生坚持治疗［16］。CPT Ⅰ缺乏症、 CPTⅡ缺乏症、 VLCAD、 LCHAD及CACT无特异药物， 可给予左卡尼汀、 富含中链脂肪酸的营养粉或油类及生玉米淀粉治疗［26］。

6.2　预防　包括患者预防发病及产前诊断。患者预防发病除坚持药物治疗外，主要是平时避免劳累、饥饿及感染，婴幼儿多餐饮食，儿童及成人可随身携带高糖类食品，劳累及饥饿时食用可补充热能。这些患者均不适于从事大运动量的体育竞技项目。FAOD产前诊断主要是用于先证者父母再要孩子，需要进行产前诊断，包括胚胎植入前诊断（第３代试管婴儿）、妊娠12周后绒毛膜活检及妊娠16周后羊水细胞基因检测，均可以达到产前诊断的目的，若胎儿仍是患者，由夫妻双方决定是否继续妊娠。

总之，FAOD是常见的遗传代谢病，临床主要表现为肝脏、心脏、肌肉病变，少部分影响到大脑发育，常见的FAOD有特异性药物，且治疗效果较好，故FAOD需要引起临床医生（儿科、成人科及妇产科）的重视。新生儿FAOD 筛查是FAOD早诊断及早治疗的可靠方法，值得推广。

参考文献 (略)

（2018-11-20收稿）返回搜狐，查看更多