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同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂的首选修复方式。

近年来乳腺癌发病率逐年攀升，根据最新数据显示，乳腺癌位居中国女性恶性肿瘤发病首位，每年新发病例约 42 万例，是中国女性高发的恶性肿瘤之一。随着基因检测的飞速发展，不断加深了乳腺癌发病机制和分子特征的理解，基于分子特征的个体化精准治疗，革新了乳腺癌的诊疗模式。

针对基因检测在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的意义，小编整理了几个问题：

1.HR+/HER2-晚期乳腺癌患者为什么要进行ESR1突变检测？

2.HR+/HER2-晚期乳腺癌患者为什么要进行PIK3CA突变检测？3.HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗还需进行哪些分子检测？

4.HR+/HER2-晚期乳腺癌为啥需检测BRCA胚系+体系突变？

5.其他HRR相关基因突变晚期乳腺癌患者可获益于PARP抑制剂治疗吗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了辽宁省葫芦岛市中心医院肿瘤内二科主任——姜育川教授，针对上述问题做了简要解答。

姜育川 教授

辽宁省葫芦岛市中心医院肿瘤内二科主任，肿瘤内科副主任中医师

中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员

中国肺癌防治联盟液体活检专业委员会委员

中华中医药学会综合医院中医药工作委员会委员

辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会委员

辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤分会委员

辽宁省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

辽宁省抗癌协会肿瘤中西医结合专业委员会委员

绘真：1.HR+/HER2-晚期乳腺癌患者为什么要进行ESR1突变检测？

姜育川教授：

HR阳性乳腺癌大概占晚期乳腺癌的 65%-70% 左右，内分泌治疗是晚期HR阳性乳腺癌患者的主要治疗方式之一。HR阳性乳腺癌患者经过内分泌治疗，5 年生存率得到了显著改善。虽然大多数患者最初可从内分泌治疗中获益，然而，几乎所有的HR+乳腺癌患者最终都会出现内分泌治疗耐药和疾病进展，其中，最常见的耐药机制为ESR1基因激活突变，ESR1基因编码的是ERα受体蛋白，这是一个在乳腺癌中主要表达的激酶蛋白，也是最难以治疗的获得性耐药机制之一。多项研究显示，在原发性乳腺癌中，ESR1基因突变频率不超过5%，但在晚期乳腺癌患者，尤其是既往接受过内分泌治疗的患者中，ESR1突变频率可提高至14%-54%之间。有研究显示，内分泌治疗失败而且携带ESR1基因突变的HR+晚期乳腺癌患者可获益于氟维司群或mTOR抑制剂依维莫司的治疗。另外今年1月份，美国FDA批准艾拉司群（Elacestrant）用于治疗ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性，这些患者在接受过至少一线内分泌治疗后出现疾病进展，成为首个获批的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。该项研究（EMERALD）结果显示，与氟维司群或芳香化酶抑制剂相比，艾拉司群将ER+/HER2-、ESR1突变乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了45%左右。因此，ER+/HER2-乳腺癌患者检测ESR1突变，不仅可进行内分泌治疗的耐药监测，还可以指导后续的治疗方案选择。

绘真：2.HR+/HER2-晚期乳腺癌患者为什么要进行PIK3CA突变检测？

姜育川教授：

PI3K蛋白激酶由两个亚基组成，分别是由P110的催化亚基和P85的调节亚基共同组成一个完整的激酶蛋白，是很多膜增殖信号受体激酶与胞内受体激酶下游关键的共同作用结点，P110即PIK3CA，PIK3CA受到磷酸化后活化，移位到胞膜内层与胞膜内层的锚定蛋白结合后，被磷酸化激活，使PIP2磷脂化为PIP3，PIP3再激活AKT1，使染色体的很多细胞增殖蛋白、细胞周期素蛋白、炎性因子蛋白以及抗凋亡蛋白基因激活转录，同时抑制抑癌基因的表达和凋亡活化基因的表达。通过抑制IKK激酶，使NF-κB活化并抑制PTEN蛋白的功能，使PI3K/PIP3/AKT信号通路持续活化，PI3K通路的异常调控与乳腺癌的发生发展密切相关。在中国约60%的乳腺癌患者为HR+/HER2-，高达40%的HR+/HER2-乳腺癌患者携带PIK3CA突变。PIK3CA基因主要热点突变发生于螺旋域（E542K 和 E545K）或激酶结构域（H1047R），约占所有 PIK3CA 突变的 63% 左右。PIK3CA突变也是导致乳腺癌内分泌治疗、化疗和靶向治疗耐药的重要因素。2019 年 5 月，美国FDA批准阿培利司与氟维司群联合用于治疗携带有PIK3CA基因突变的HR+、HER2-且既往接受内分泌治疗期间或治疗之后疾病进展的晚期或转移性乳腺癌患者（包括绝经后女性和男性患者）。该项批准是基于III期SOLAR-1研究，在PIK3CA突变亚组患者中，与氟维司群单药治疗相比，阿培利司联合氟维司群治疗方案将中位PFS从 5.7 个月提高到 11 个月，将近一倍的生存获益，降低了 35% 的疾病进展风险。另外，还有研究显示，在HR+/HER2-转移性乳腺癌中，PIK3CA突变与较差的OS和化疗耐药相关。NCCN乳腺癌指南推荐，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，应进行PIK3CA突变检测，以预测阿培利司联合氟维司群的疗效。

绘真：3.HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗还需进行哪些分子检测？

姜育川教授：

除了上述提到的ESR1突变和PIK3CA突变，研究显示，FGFR1扩增与较高的淋巴结转移、较低的ER表达以及较差的总生存率相关。FGFR1基因位于染色体8p12上，其中 7.5%-17.0% 的乳腺癌患者存在FGFR1过表达，而且会导致PI3K/AKT和RAS/MEK/ERK信号通路异常激活，从而使ER磷酸化，它是以非雌激素依赖的方式激活ER转录的功能，最终导致肿瘤细胞异常增殖和内分泌治疗耐药。一项II期临床研究显示，在一线内分泌治疗失败伴有FGFR1突变的乳腺癌患者中，二线应用FGFR抑制剂多韦替尼（Dovitinib）联合氟维司群，较氟维司群单药可延长PFS。《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）》指出，FGFR1过表达与乳腺癌不良预后和内分泌治疗耐药密切相关，FGFR1抑制剂联合内分泌治疗的临床研究目前正在进行，有望为HR+合并FGFR1过表达患者提供更有效的治疗手段。另外，CDK4/6抑制剂的临床应用改善了HR+乳腺癌患者的整体预后，不断有药物获批上市，到目前为止，临床上已经可以获得四种CDK4/6抑制剂药物，包括瑞波西利（Kisqali）、阿贝西利（Verzenio）、哌柏西利（Ibrance）和达尔西利。但是并非所有患者都可以从CDK4/6抑制剂获益，而且部分对CDK4/6抑制剂敏感的患者也可能产生获得性耐药。因此，亟需基于NGS多基因检测探讨这些潜在的疗效预测性分子标志物和耐药机制的问题。

绘真：4.HR+/HER2-晚期乳腺癌为啥需检测BRCA胚系+体系突变？

姜育川教授：

乳腺癌易感基因包括BRCA1和BRCA2，分别位于 17 号染色体及 13 号染色体，是乳腺癌最常见的抑癌基因。BRCA1/2基因突变会导致同源重组缺陷（HRD），从而使基因组具有高度的不稳定性，进而可以显著增加相关肿瘤疾病的风险。大概 5%-10% 的乳腺癌患者携带BRCA1/2突变，其中BRCA胚系突变发生率约为 7% ，体系突变率大概在 3% ，且BRCA1/2突变乳腺癌存在确诊年龄比较轻、恶性程度更高、无病生存期更短的风险，远处转移的风险也是更高、同侧/对侧乳腺癌复发或转移以及第二原发肿瘤生长风险更高等特征。NCCN指南推荐，HR+/HER2-伴内脏危象或内分泌难治性的复发不可切除或Ⅳ期乳腺癌患者如果检出BRCA1/2胚系突变，一线治疗首选药物为奥拉帕利、他拉唑帕利；另外NCCN指南指出Ⅳ期任何乳腺癌亚型，如果检出BRCA1/2体系突变，在某些特定情况下可选择奥拉帕利进行治疗，患者也可获益。再有，乳腺癌患者检测BRCA1/2胚系突变，还可评估遗传风险。《中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）》建议，BRCA1/2基因突变采用BRCA1/2或包含BRCA1/2基因panel的二代测序方法检测。Sanger测序可用于二代测序的补充，如二代测序结果的验证或家系中已知突变的定点检测。因此，内分泌难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者需检测BRCA1/2胚系+体系突变，指导靶向治疗药物的选择、预测预后、以及评估遗传风险等。

绘真：5.其他HRR相关基因突变晚期乳腺癌患者可获益于PARP抑制剂治疗吗？

姜育川教授：

同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂的首选修复方式。HRR是一条涉及多个步骤的复杂信号转导通路，除BRCA1/2外，还有很多基因参与修复的过程，例如ATM、BRIP1、BARD1、PALB2、CHEK2等HRR通路相关基因，这些相关基因的胚系突变也可使乳腺癌发生风险明显升高。在TBCRC 048研究，奥拉帕利在PALB2胚系突变晚期乳腺癌中的ORR可以达到 82%，其中 10 例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，有 8 例患者观察到有反应。在NCCN指南推荐中，对于晚期乳腺癌患者，在某些特定情况下若检出PALB2胚系突变，可选择奥拉帕利进行治疗。也有案例报道，一名HR+/HER2-晚期乳腺癌患者经液体活检，检测出BRIP1胚系突变，在使用奥拉帕利的治疗过程中也取得了显著的获益，该文章表示在治疗乳腺癌患者过程中也应该考虑到不太常见的基因突变，特别是有可行、有效的靶向治疗。另外在一项小型II期临床试验中，招募了 13 名晚期非BRCA HRR基因突变HER2-乳腺癌患者，使用他拉唑帕利显示出显著的反应率（25%），获益的主要是PALB2、CHEK2以及FANCA胚系突变患者。因此，除了BRCA1/2突变，晚期乳腺癌患者在无标准治疗可选时，检测出其他HRR相关基因突变，也可能在PARP抑制剂的治疗过程中取得生存获益，但需要更大的样本进一步观察研究。

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