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　　从结构与机制全面解析靶向EGFR/c-Met双特异性抗体Amivantamab。

　　EGFR在总体非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的突变率为28.2%，腺癌和鳞癌中EGFR突变率分别为48.4%和4.3%。其中，EGFR外显子20插入突变（ins）占所有EGFR突变的4%-12%，对目前已批准上市的、针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)不敏感，并与预后更差相关。可见，EGFR 20ins患者具有巨大的未被满足的临床需求。值得庆幸的是，在2020世界肺癌大会（WCLC）公布了多项研究结果成功打开了治疗困境，其中最为亮眼的是，CHRYSALIS研究队列D，结果显示：靶向EGFR以及c-Met的人源化双特异性抗体Amivantamab（JNJ-372）治疗EGFR 20ins阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到40%！困扰肺癌业界多年的EGFR 20ins终于迎来了令人满意的进展！

　　其实，早在2020年3月，Amivantamab就得到美国食品药品监督管理局（FDA）的重视，授予其突破性疗法称号，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR 20ins的转移性NSCLC患者。随着WCLC大会数据的公布，该药又递交了生物制品许可申请（BLA）。可喜的是，2020年9月29日，中国国家药品监督管理局（NMPA）也将Amivantamab纳入为数不多的突破性治疗药物品种，EGFR 20ins的攻克终于迎来了曙光。对此，“医学界”特邀中国科学院大学肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授对Amivantamab结构、机制及研究新进展进行观点分享。

　　药品设计独特，出奇制胜

　　医学界：Amivantamab（JNJ-372）在EGFR 20ins的治疗上展现了很好的疗效，一个药物的成功与药物的合成设计必不可分，请您介绍一下Amivantamab的结构设计。

　　范云教授：Amivantamab是一种靶向EGFR以及c-MET的人源化双特异性抗体（BisAbs）。大多数单抗类生物制剂的成分为免疫球蛋白G（IgG），IgG可分为4个亚型：IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4，其中IgG1抗体亚类在临床上应用最广泛。

　　IgG1抗体主要包括两个区域：

　　①抗原结合片段（Fab），包括恒定域和可变域，其中可变域决定了抗原特异性；

　　②可结晶段（Fc）：具有效应器功能，能够活化补体系统和结合Fc受体。

　　图片来源于参考文献 [1]

　　Amivantamab的Fab端与EGFR结合，Fc与效应分子或者细胞相互作用，靶向EGFR的特异性IgG1抗体和靶向c-MET的特异性IgG1抗体通过GenMab公司开发的可控Fab片段交换技术（cFAE），形成稳定的双靶点特异性IgG1抗体。

　　其结合EGFR的结构设计来源于zalutumumab，药物抗原决定簇位于EGFR功能区III。c-MET结合臂有一个阻断肝细胞生长因子（HBF）结合的表位。

　　医学界：双抗技术属于临床上比较前沿的药物研发技术，Amivantamab与EGFR和c-MET双靶点的结合是如何发挥作用的呢？

　　范云教授：Amivantamab与靶细胞相互作用的程度最初取决于两种受体(EGFR或c-MET)中哪个更高表达，双靶点受体趋向结合数量的平衡，因此Ami-EGFR结合后，Amivantamab能接触低表达的靶点，增强EGFR/c-MET信号系统的抑制。Amivantamab可抑制表皮生长因子（EGF）诱导的EGFR磷酸化和血清肝细胞生长因子（HGF）诱导的c-MET磷酸化。

　　具体的作用机制可概括为：

　　（1）阻断EGF与EGFR受体配体结合，下调EGFR/c-Met下游信号通路-ERK磷酸化、AKT磷酸化下降：如下图所示，Amivantamab的两个位点能分别阻断EGFR和c-MET两个靶点，基础研究显示，治疗后EGFR和c-MET总水平降低，Amivantamab治疗后EGFR下游信号通路磷酸化EGFR(p-EGFR)、磷酸化AKT(p-AKT)、磷酸化-ERK(p-ERK)和磷酸化S6(p-S6)也明显降低，提示Amivantamab不仅靶向EGFR和c-MET，还可抑制 EGFR和c-MET相关下游信号级联。相比单特异性单克隆抗体的组合联用，双特异性抗体通过潜在的协同效应表现出更好的抗肿瘤效果。

　　Amivantamab作用机制图:来源于参考文献 [2]

　　（2）Fc段介导NSCLC细胞抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC效应）和抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)：Amivantamab结合到肿瘤细胞的EGFR和c-MET位点，肿瘤细胞表面高水平的EGFR和c-MET可以通过Fc介导的效应机制，如ADCC作用，抗体通过抗原结合部位识别并结合肿瘤细胞表面抗原以及Fc部位结合免疫效应细胞表面Fcγ时，炎症细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNFα）在ADCC过程中活化自然杀伤细胞（NK细胞）分泌，诱导抗原提呈和适应性免疫反应，杀死肿瘤靶细胞。

　　结合EGFR和c-Met的Amivantamab激活的NK细胞分泌的IFN-γ，在EGFR 20ins驱动的肿瘤上可能导致邻近免疫细胞在体内的募集和激活肿瘤细胞。ADCP的机制是抗体作用的靶细胞激活巨噬细胞表面上的Fcγ受体（FcγR）机制，Fc相互作用诱导Amivantamab介导M1和M2巨噬细胞的内吞作用引起ADCP作用，单核细胞和巨噬细胞参与，引起肿瘤细胞溶解，诱导吞噬，使靶细胞内化和被吞噬体酸化降解。

　　图片来源于参考文献 [3]

　　实践验证理论，Amivantamab改善EGFR 20ins NSCLC患者临床治疗结局

　　医学界：Amivantamab具有别具匠心的结构，从机制上具有很好的临床应用前景，那么该药物在治疗EGFR 20ins NSCLC具体表现如何呢？

　　范云教授：Amivantamab在治疗EGFR 20ins NSCLC的主要研究数据来自CHRYSALIS（NCT02609776）研究。该研究是一项首次在人体、开放标签、多中心I期研究，评估Amivantamab作为单药疗法、以及与新型第三代EGFR-TKI药物lazertinib联合用药治疗晚期NSCLC成人患者的安全性、药代动力学和疗效。研究纳入了铂类化疗进展后的EGFR 20ins突变的转移性/不可切除的NSCLC。

　　研究分为两个部分，剂量递增阶段为Amivantamab和联合用药剂量递增；剂量扩展阶段为Amivantamab和联合用药剂量递增和扩展，剂量扩展阶段分为四个队列，在2020年的WCLC上公布的队列D结果显示，队列D共纳入144例NSCLC患者接受了推荐的II期剂量（RP2D：1050mg，体重≥80kg的患者为1400mg）Amivantamab治疗，81例患者参与临床评估（≥3次疾病评估）。

　　CHRYSALIS研究设计图

　　结果显示：盲化独立评审委员会（BICR）评估的ORR为40%，4%达到完全缓解，36%达到部分缓解，临床获益率为74%，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。

　　进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Helical Region（n=1）ORR高达100%；Near Loop (n=54) ORR为41%；Far Loop(n=8) ORR为25%。这意味着Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。

　　基于ctDNA的研究结果

　　目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，研究于2020年10月启动，计划招募300例转移性或晚期EGFR 20ins的NSCLC患者，随机分为Amivantamab+培美曲塞+卡铂组和培美曲塞+卡铂组，主要研究终点为BICR评估的PFS，次要研究终点包括ORR、DOR、总生存期（OS）等，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究，静候佳音。

　　Amivantamab在NSCLC EGFR经典突变领域新探索

　　医学界：鉴于Amivantamab在治疗EGFR 20ins NSCLC展现很好的疗效，未来Amivantamab又将会进行哪些新的尝试呢？

　　范云教授：Amivantamab治疗EGFR 20ins的疗效有目共睹，目前该药也开启了联合用药的新探索——2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上CHRYSALIS队列E（poster 1258O）结果公布，在Amivantamab推荐剂量基础上联用三代EGFR-TKI Lazertinib（240mg/d），治疗NSCLC EGFR经典突变患者，疗效令人满意。

　　Amivantamab+三代EGFR-TKI的研究设计图

　　该研究结果显示，20例EGFR Del19或L858R突变初治NSCLC患者，ORR达到100%，中位随访时间和治疗持续时间7个月，中位PFS仍未成熟。45例EGFR Del19或L858R突变的奥希替尼耐药的NSCLC患者，ORR为36%，疾病控制率（DCR）为96%，中位PFS仍未成熟。这意味着，Amivantamab+Lazertinib双药联合治疗EGFR经典突变的疗效显著，且对奥希替尼耐药后患者具有较好效果，是靶向药物研发史上的新突破。

　　除了在EGFR 20ins、奥希替尼耐药领域展现疗效，Amivantamab一线治疗EGFR经典突变(包含Del19或L858R)NSCLC的随机III期研究MARIPOSA（NCT04487080）已于 2020年10月启动，计划入组1000例EGFR突变的NSCLC患者，随机分为三组，分别接受Amivantamab+lazertinib联合疗法、奥希替尼+安慰剂或lazertinib+安慰剂的治疗。意味着Amivantamab联合三代EGFR-TKI有望将EGFR突变患者的一线治疗推向新高峰。

　　剑指EGFR20ins和奥希替尼耐药，Amivantamab有望带来全新突破

　　范云教授总结道，Amivantamab是EGFR靶药物研发史上新的里程碑。独具匠心的设计，全方位的优良疗效；不但在难治突变EGFR 20ins取得重要突破，在奥希替尼耐药这一难题上也交出了满意的答卷。目前，FDA、NMPA双双将其纳入突破性治疗药物品种。期待其早日上市，惠及更多肺癌患者!

　　专家简介

　　范云教授

　　教授，主任医师，博士生导师

　　中国科学院大学肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科主任

　　中国临床肿瘤学会理事

　　中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

　　浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员

　　浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

　　浙江省抗癌协会抗癌药物及药理专业委员会副主任委员

　　浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

　　浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

　　参考文献：

　　[1]Moores SL, Chiu ML, Bushey BS, Chevalier K, Luistro L, Dorn K, Brezski RJ, Haytko P, Kelly T, Wu SJ, Martin PL, Neijssen J, Parren PW, Schuurman J, Attar RM, Laquerre S, Lorenzi MV, Anderson GM. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res. 2016 Jul 1;76(13):3942-53. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2833. Epub 2016 May 23. PMID: 27216193.

　　[2]Jiyeon Yun, Soo-Hwan Lee, Seok-Young Kim, et al.Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-cMet BispecificAntibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC. CancerDiscov. 2020; CD-20-0116. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0116

　　[3]Vijayaraghavan S, Lipfert L, Chevalier K, Bushey BS, Henley B, Lenhart R, Sendecki J, Beqiri M, Millar HJ, Packman K, Lorenzi MV, Laquerre S, Moores SL. Amivantamab (JNJ-61186372), an Fc Enhanced EGFR/cMet Bispecific Antibody, Induces Receptor Downmodulation and Antitumor Activity by Monocyte/Macrophage Trogocytosis. Mol Cancer Ther. 2020 Oct;19(10):2044-2056. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0071. Epub 2020 Aug 3. PMID: 32747419.

　　[4]Joshua K. Sabari et al. Amivantamab in Post-platinum EGFR Exon 20 Insertion Mutant Non-small Cell Lung Cancer .2020 WCLC

　　[5]2020ESMO

　　[6]https://www.clinicaltrials.gov/

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