转录因子EB(TFEB)是自噬/溶酶体-核信号通路的中枢调控因子，参与能量稳态、应激反应、代谢、自噬和溶酶体生物发生等信号通路，与溶酶体储存障碍、神经退行性疾病、癌症和代谢紊乱等人类疾病有关。发表在Cell Death and Differentiation上的这篇综述概述了过去30年来TFEB研究的主要进展和最近发现的TFEB调控机制及其对人类疾病的影响，并讨论了该领域未来的研究方向和未解决的问题。

FACTS：TFEB是自噬-溶酶体生物发生的主调控因子。  TFEB参与多种信号通路，包括mTOR和ERK，并受多种上游因素的控制，包括营养物质的利用率和胁迫。   由TFEB缺陷导致的自噬-溶酶体功能受损与许多疾病有关，如溶酶体储存障碍、神经退行性疾病、癌症和代谢性疾病。   TFEB发挥自噬-溶酶体独立的功能。  鉴于TFEB在人类疾病中的重要作用，TFEB可能是临床和再生应用的一个新的治疗靶点。    

引言

转录因子EB(TFEB)是碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链转录因子MiT/TFE家族的成员。MiT/TFE家族成员在很多细胞过程中发挥关键作用，特别是自噬-溶酶体生物发生、细胞能量稳态和代谢过程。在脊椎动物中，MiT/TFE转录因子家族由四个进化上保守的成员组成：TFEB、MITF、TFEC和TFE3(图1)。

作者 | Ting

图1 原始后生动物中 MiT/TFE 蛋白及其同源物的域结构

TFEB

1.1  介绍TFEB

所有的MiT/TFE蛋白，包括TFEB，在进化上都是保守的，它们的同源物可以在原始后生动物中找到。TFEB被认为是溶酶体生物发生的主要调节因子。TFEB通过调节自噬相关基因的表达，将自噬与溶酶体生物发生联系起来。TFEB还调节溶酶体的胞吐作用。TFEB在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)、溶酶体储存障碍(LSDs)、代谢性疾病和癌症等疾病中发挥作用。

图2 TFEB 蛋白的病理生理功能和重要性

1.2 TFEB调控的分子机制

①TFEB的细胞质和核穿梭：

自噬是细胞对营养应激的一种适应，自噬激活对于维持稳态至关重要。TFEB最初主要定位于细胞质，在应对营养饥饿时转移到细胞核，饥饿后重新喂食可恢复TFEB的重新定位。TFEB上游分子（如mTORC1）被调节后，也可以诱导其核定位。此外，内质网(ER)应激、感染、线粒体损伤和炎症等也可促进TFEB的核定位。

②TFEB信号：

mTOR依赖/不依赖的TFEB调控：TFEB的激活和细胞定位主要由蛋白相互作用和翻译后修饰(PTMs)控制。值得注意的是，TFEB的亚细胞定位受到磷酸化的严格控制（图3）。

图3 TFEB 研究自发现以来的 30 年主要进展时间表

mTOR激酶是一种已知的磷酸化TFEB（S122、S142和S211位点）并调节其胞内定位的主要激酶（图4）。TFEB在S142的磷酸化还由ERK2介导。

图4 TFEB 结构域结构中的磷酸化位点及其调节作用

最近研究还发现STUB1通过靶向磷酸化的TFEB(S142和S211)进行泛素介导的蛋白酶体降解来调节TFEB的活性（图5）。

图5 mTORC1 对 TFEB 上游调控的示意图

线粒体自噬是受损线粒体通过自噬降解的过程。线粒体应激可以mTOR独立的方式激活TFEB。此外，Parkin介导的TFEB在线粒体自噬诱导下的核定位受到自噬相关基因5(ATG5)下游的调控（图6）。TFEB还通过饥饿诱导的调节回路调节细胞脂质代谢，且TFEB通过调节PPARα和PGC1α的表达在调节肝脏脂质代谢中起着关键作用（图5和6）。

图6 TFEB 对 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬的调节

YAP/TFEB信号与LSDs中自噬细胞死亡和心肌病的发展有关。核内源性YAP与TFEB发生物理相互作用，促进TFEB靶基因的转录，导致自噬小体的形成，进而导致LSD中的肥厚性心肌病。

TFEB上游调控机构：

PKCβ被激活后会磷酸化TFEB蛋白(S462、S463、S467和S469位点)，导致TFEB核定位增加（图7）。而PKC亚型PKCα和PKCδ抑制GSK3β对TFEB的磷酸化，诱导TFEB的激活和核易位（图5）。

图7 TFEB 上游监管机构的示意图

ERK2是细胞生长的主调节因子，在富营养条件下磷酸化TFEB。ERK2在S142位点磷酸化TFEB促进TFEB的胞质保留，而抑制ERK2促进TFEB的核定位（图5）。

TFEB也可以被GSK3β在S134和S138位点上磷酸化，导致细胞质保留(图4和5）。这些位点上的TFEB磷酸化似乎将其导向溶酶体表面，在那里它与mTORC1相互作用。

Akt在S467位点磷酸化TFEB，并抑制其核易位(图4和5），且Akt抑制剂治疗诱导TFEB核定位。

在营养剥夺的条件下，钙调神经磷酸酶被激活，导致TFEB去磷酸化。去磷酸化的TFEB为活性形式，进入细胞核后诱导自噬-溶酶体生物发生（图7）。

滤泡蛋白(FLCN)是mTORC1募集到溶酶体膜上所必需的随后被Rheb蛋白激活。活性的mTORC1磷酸化并失活TFEB，从而抑制其核定位。

TFEB在溶酶体损伤过程中被激活，其激活依赖于LC3脂化。在溶酶体损伤过程中，LC3被招募到溶酶体表面并进行脂质化，之后与TRPML1相互作用，触发TFEB激活所必需的大量钙外排。

赖氨酸乙酰转移酶(KATs)，如E1A结合蛋白p300(也称为KAT3B)，可以乙酰化许多控制自噬的ATG蛋白。mTOR通路通过调节p300的活性来控制TFEB的亚细胞定位。

1.3 疾病中的TFEB

①溶酶体储存障碍 LSD通常是由编码酶的基因缺陷引起的，这些酶参与溶酶体稳态的各个方面，并负责大分子的降解。TFEB影响LSD的分子机制，如多重硫酸酯酶缺乏症(MSD)、糖原贮积病Ⅱ型和巴登氏病。

②神经退行性疾病自噬在整个AD过程中均上调。AD患者海马中miR-128表达增加会降低TFEB表达和Aβ清除率。表1总结了AD中的TFEB信号传导机制。

表1 阿尔茨海默氏病的TFEB相关研究

PD是由黑质多巴胺神经元的神经退行性变引起的。PD相关分子，如α-突触核蛋白(A53T和A30P突变体)、Parkin和PINK1已被报道调节自噬途径。HD是一种常染色体显性神经退行性疾病。TFEB过表达可以减少大鼠HD43纹状体细胞模型中HTT的积累。表2总结了PD和HD中的TFEB信号传导机制。

表2 TFEB在神经退行性疾病中的相关研究

③癌症癌细胞利用TFEB介导的自噬-溶酶体生物发生(ALB)的转录激活来实现其致癌生存，如TFEB和TFE3基因融合导致的易位肾细胞癌，儿童肾癌和肺泡软部分肉瘤。TFEB表达的改变也与胰腺导管腺癌(PDAC)的肿瘤发生和胰腺癌细胞增殖有关。TFEB缺失与口腔鳞状细胞癌(OSCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系的迁移和侵袭性表型减少相关，这表明它可能调节细胞迁移（表3）。

表3 TFEB相关的癌症研究

④组织特异性功能

TFEB在肝脏脂质代谢中的作用：TFEB控制脂质降解细胞调节因子PGC1α的转录激活。TFEB还诱导肝脏胆汁酸的合成，抑制胆固醇积累和代谢紊乱。

骨骼肌功能中的TFEB：TFEB是运动过程中肌肉代谢灵活性的关键中介，且FGF/TFEB/FAM134B信号表明TFEB在体内吞噬中的作用及其在体内骨骼发育中的生理相关性。

TFEB在溶酶体的中心性和动力学中的作用

2.1 自噬通量、溶酶体胞吐作用和溶酶体定位中的TFEB

TFEB介导自噬/溶酶体介导的降解途径，包括自噬小体和自噬溶酶体的形成。TFEB还可以转录调控溶酶体的胞吐作用。TFEB/TMEM55B/JIP4通路介导的溶酶体定位可能影响溶酶体的功能。

2.2自噬和溶酶体依赖性细胞死亡(LDCD)

TFEB的激活通过诱导自噬依赖的细胞死亡(ADCD)在黑色素瘤和多发性骨髓瘤的增殖细胞中显示出抗癌作用。

2.3溶酶体损伤中的TFEB

溶酶体膜损伤可刺激TFEB的核易位，促进溶酶体生物发生。且脂化LC3对于溶酶体损伤的TFEB激活是必要的。

TFEB独立于自噬-溶酶体的功能

在三阴性乳腺癌(TNBC)中，TFEB对DNA损伤的反应具有一种新的溶酶体独立功能。另外，TFEB以自噬-溶酶体不依赖性的方式抑制肝细胞分化，还以一种自噬独立的方式防止肥胖和胰岛素抵抗。

开放式问题

TFEB：一把具有治疗潜力的双刃剑。TFEB的激活在某些情况下是有益的，但在其他情况下可能会产生负面后果。TFEB的激活是否比抑制更重要？如何在特定的情况下避免TFEB调节？

TFEB同时具有自噬-溶酶体依赖和独立的功能。是否存在其他关键的非自噬-溶酶体生物发生功能，这些功能是否有利于治疗应用？

TFEB活性是如何在特定细胞类型的转录水平上被控制的，这是否涉及TFEB的特定转录上游调控因子？

未来前景

这篇综述重点关注了过去30年来TFEB研究的主要进展，以及其病理生理功能和重要性。这些进展为TFEB转录机制的重要性提供了新的见解和生物学相关性，从而突出了TFEB作为调节健康和疾病的一个强大的潜在工具。阐明TFEB治疗潜力的持续努力和进展将使我们将TFEB从基础研究推进到临床和再生应用更近一步。

参考文献：

Tan, A., Prasad, R., Lee, C. et al. Past, present, and future perspectives of transcription factor EB (TFEB): mechanisms of regulation and association with disease. Cell Death Differ 29, 1433–1449 (2022).