纳入标准

该研究前瞻性纳入2013年9月到2020年8月期间202名接受支架辅助弹簧圈栓塞治疗未破裂脑动脉瘤的患者。弹簧圈栓塞治疗适应症是患者年龄小于75岁，瘤体大于5mm。使用支架的适应症包括宽颈（瘤颈大于4mm或体颈比＜1.5），使用球囊辅助弹簧圈栓塞失败或弹簧圈突入载瘤动脉需要补救。

所有患者术前7天开始双抗治疗（阿司匹林100mg，氯吡格雷75mg）。血小板功能测定采用VerifyNow快速血小板功能测定法（Acumetrics，圣地亚哥，CA），分析阿司匹林反应单位（ARU）、PRU、基线和抑制率（%）。ARU＞550为阿司匹林耐药，PRU＞240为氯吡格雷耐药，PRU＜95为氯吡格雷高反应性。所有患者均在介入治疗前2天测定血小板功能，阿司匹林耐药的患者术前两天剂量增至200mg/d。根据术前PRU值将患者分为3组：低反应组（PRU＞240）、正常反应组（95≤PRU≤240）和高反应组（PRU＜95）。

介入过程

在全麻介入栓塞治疗中全程使用静脉肝素，保持活化凝血时间＞275s（两倍到三倍基线）。将导引导管置于颈内动脉或椎动脉远端后，置入微导管到达动脉瘤颈口，标准程序置入支架，并使用可解脱弹簧圈栓塞动脉瘤。术后Dyna CT辨别有无出血，DWI判断有无缺血并发症。所有患者在术后3个月内完成DSA随访。

积极的目标PRU管理

根据术后7天、14天、30天和90天的PRU随访结果调整氯吡格雷剂量。PRU大于241的患者加用西洛他唑（200mg/d）；PRU为95-240的患者，氯吡格雷方案不变；PRU为50-94的患者，用药减量一步，而PRU值小于50的患者，用药减量两步（步骤1：75mg/d，步骤2：50mg/d，步骤3：25mg/d，步骤4：12.5mg/d）（表1和表2）。所有患者均在5个随访节点调整剂量，且均依照以上四个步骤进行。术后口服阿司匹林1-3个月，氯吡格雷在术后3个月时根据PRU值继续口服3-6个月，其后隔日口服至术后6-9个月。

目标PRU范围的时间

积极的目标PRU管理期间量化目标PRU范围（TTR）的时间，此处TTR的概念引用于以往用于评估华法林治疗质量方法。目标PRU定义为95-240。在每对测量的PRU值间使用Rosendaal线性插值方法，TTR为PRU在95-240之间的天数百分比，次目标治疗为PRU大于240的天数，而超目标治疗按围手术期3个月内PRU小于95的天数计算。

统计方法

所有数据均以中位数和IQR表示。采用Kruskal-Wallis检验评估三组间的差异，用Fisher检验和U检验评价治疗前后血小板功能的变化，用重复测量方差分析评估积极目标PRU值的时间。

结果

研究人群

研究纳入202名患者（男性40例，女性162例；平均年龄60岁）。PRU低反应组（PRU＞240）15例（7%），正常反应组（95≤PRU≤240）143例（71%），高反应组（PRU＜95）44例（22%），三组间基线特征均相似。患者均接受抑酸药物以预防小剂量阿司匹林相关性胃溃疡。动脉瘤主要位于颈内动脉（62%），三组在危险因素、药物或动脉瘤特征（位置、大型动脉瘤数量和宽颈动脉瘤数量）方面没有显著差异。

血管内治疗和临床结果

所有患者均成功置入支架（Enterprise VRD：29%；LVIS：36%；Neuroform Atlas：25%）。三组间支架类型没有显著差异。术后102例（50%）患者发现同侧栓塞病变。9例（4%）在1周内出现轻度缺血，2例（1%）在1周内出现出血。8例轻度缺血分别为3例小脑小梗死引起的一过性共济失调，2例放射冠小梗死引起的一过性肢体无力，2例丘脑小梗死引起的一过性感觉障碍，1例视网膜中央动脉栓塞引起的一过性视力障碍。

1周内发生的2例出血事件分别为1例颅脑外伤致急性硬膜下血肿，1例小脑出血。仅观察到迟发性缺血和出血事件各1例（均0.5%），且与PRU无关。迟发性脑缺血事件为1例同侧迟发性多发小栓塞所致一过性运动无力，迟发性出血事件1例为颅脑外伤致急性薄层硬膜下血肿。此外，所有患者在停止双抗后均未发现血栓栓塞并发症（中位随访时间30M，1-86M）。189例（94%）临床结果良好（mRS=0），8例（4%）术后mRS评分加重。三组患者围手术期并发症或临床结果没有显著差异。

血小板功能改变与血小板反应性的转变

术前2天检测发现对阿司匹林耐药（ARU＞550）的患者31例（15%），增加剂量至200mg/d，94%的患者在术后7天服用阿司匹林起效（ARU≤550）。而术后7天，三组的ARU都没有明显变化（表3）。反之，PRU低反应组加用西洛他唑（200mg/d），术后7天的PRU显著降低（P=0.005），PRU高反应组术后7天PRU显著升高（P＜0.001）。此外，在PRU正常反应组中，27%的患者在手术后7天从正常反应转变为高反应。

积极的目标PRU管理和目标PRU范围内的时间

该研究通过积极的目标PRU管理，表明了支架辅助弹簧圈栓塞后3个月内将最佳PRU控制在目标PRU值范围内的可行性（p=0.034）（图1）。治疗前、治疗后7天和14天按方案调整氯吡格雷剂量的频率分别为29%（59例）、33%（67例）和15%（31例）（表4）。在术后90天，高反应组的最终氯吡格雷剂量明显较低（p=0.042）（表4）。对按方案实施积极目标PRU治疗的可行性评价，所有患者TTR时间百分比为97%（4.8%-100%），TTR天数为88天（4.3-92天），PRU值得到了最理想的调整。此外，三组间TTR的百分比时间、TTR内的天数、TTR以上的天数和TTR以下的天数均有显著性差异（P均＜0.05）（表4）。

结论

虽然患者有抗血小板药物反应性的个体差异，通过检测和改变药物剂量和方案，积极的目标PRU管理可以调控至最佳值，这可能降低支架辅助弹簧圈栓塞UIA患者的围手术期缺血和出血事件发生率。

表1 氯吡格雷和西洛他唑的给药方案

表2 积极目标RRU剂量调整

表3 治疗前后血小板功能变化

表4 活动目标PRU管理和目标PRU范围内的百分比时间

图1 治疗前、支架辅助弹簧圈栓塞后7、14、30、90d进行积极靶向PRU治疗，观察PRU值的变化。误差栏显示Mean±SD。灰色框显示目标PRU范围。

专家点评

该研究涉及了目前大家都非常关心的问题，如何进行抗血小板聚集，如何进行有效的监测和管理，除了大家经常谈到的低反应性或者说药物抵抗，同时也监测到高反应性及转变的问题，有了更加深入的了解，而通过药物剂量和方案的改变，是能够达到较合理的抗血小板聚集药效的。但是否能够通过这些管理措施真正降低缺血和出血发生率仍然需要更严格临床研究的证实。

专家简介

JNIS中文版编委

洪波

上海长海医院脑血管病中心主任医师，教授，博士生导师。99年留学日本大阪市立大学医学部脑神经外科，2007-08美国马萨诸塞大学医学院（UMMS）神经介入中心交流工作。中国医师协会神经介入专业委员会副主任委员，卫健委缺血性卒中介入专业委员会副主任委员，中国卒中学会神经介入分会常委。中国脑血管病杂志编委，多个国际专业杂志审稿专家。

翻译者简介

李司司

上海长海医院脑血管病中心、神经外科在读博士。在读期间获校级奖学金及上海市优秀住院医师。参加全国神经外科学术年会发言；参加中国卒中学会学术年会“天海论坛”辩论赛并获奖。

原文相关信息

ContributorsIN, HSP, MK and SY conceived of the study, drafted the manu, and edited the manu. KN, TF, KM, SY, and HN provided critical editing and guidance for the manu.

FundingThe authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

Competing interestsNone declared.

Patient consent for publicationNot required.

Provenance and peer reviewNot commissioned; externally peer reviewed.

Data availability statementData are available upon reasonable request.

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