检查员说 | 从GMP谈计算机化系统验证

计算机化系统验证（Computerized System Validation，CSV）是通过执行必要的生命周期活动及实施必要的操作控制来证明计算机化系统达到并维持符合法规要求以及预定目的的状态。GMP正文章节虽未提及计算机化系统验证，但在附录计算机化系统第六条规定，计算机化系统验证包括应用程序的验证和基础架构的确认，其范围与程度应当基于科学的风险评估。风险评估应当充分考虑计算机化系统的使用范围和用途,应当在计算机化系统生命周期中保持其验证状态。

CSV已成为企业自动化和信息化发展的较大阻力，多数企业未能进行该项验证，检查员在检查过程中也多未涉及。本文针对如何进行计算机化系统验证谈谈个人思考。

计算机系统与计算机化系统的区别

计算机系统包括软件和硬件两部分；计算机化系统除计算机系统本身外，还包括受控的功能和过程，系统的运行环境，连接到计算机系统上的设备和仪器，同时还包含了操作系统的人员，标准操作规程(SOP)和系统使用者手册。

CSV包括哪些内容？

硬件

标准硬件如个人计算机、打印机、条码扫描仪、程序控制系统（SCADA系统）、服务器、网络硬件、温度传感器等。定制硬件如网路、电路、气路、配电柜及元器件等。

软件

按自动化指南（GAMP5）分为5类：

第1类：操作系统或网络软件。如Windows系统、电子制表软件。

第2类：现不常用，由非用户可编程的固件控制的标准仪器、微控制器或智能仪器。如分析天平、条形码扫描器等，此类软件不需要单独验证，只需确认设备的运行即可。

第3类：标准软件包，也称COTS包。如基于中间件的应用程序、COTS软件、仪表仪器。

第4类：可配置的软件包及订制系统。如仓储和配送系统（ERP）、生产管理系统（PCS）、生产设备（PLC）、实验室管理系统(LIMS)、实验室仪器（HPLC、GC、UV）、水系统自控系统、空调系统自控系统、企业资源信息管理软件（ERP）、质量管理系统 (QMS)，文档管理系统 (DMS)。

第5类：定制软件包括内部和外部开发的IT应用程序、内部和外部开发的流程控制应用软件、定制梯级逻辑软件、定制固件、电子制表软件。

如何进行CSV？

附录规定，企业应当建立包含药品生产质量管理过程中涉及的所有计算机化系统清单，标明与药品生产质量管理相关的功能。应当指定专人对通用的商业化计算机软件进行审核，确认其满足用户需求。在对定制的计算机化系统进行验证时，企业应当建立相应的操作规程，确保在生命周期内评估系统的质量和性能。数据转换格式或迁移时，应当确认数据的数值及含义没有改变。

验证应该从制定可执行的验证计划(VP)开始，定义可被测试的用户需求(URS)，并根据客户自身对风险的评估结果 (RA)，选择合适的供应商，进行测试(FAT/SAT)，最终确保所有的测试项被严格确认且符合先前定义的接受范围(IQ，OQ，PQ，VSR)。

按照GAMP5对计算机化系统的用户需求及其设计、安装、运行的正确性稳定性以及工艺适应性的测试和评估，以证实该计算机控制系统能达到设计要求及规定的技术指标，且能够长期稳定工作；计算机系统的运行是否完全符合功能设计和法规的规范，计算机系统内的数据是否能够防止无授权调用、变更和非正常的损毁。

1.组建验证团队

验证人员包括用户企业和供应商两部分，主要有：业务流程负责人，负责确保计算机系统所控制的程序符合要求，拥有对系统中流程相关数据的所有权，负责系统的释放；计算机系统负责人，负责系统的正常运行、提供技术支持、维护系统的验证状态、系统数据安全等，从计算机化系统项目的计划阶段就应该参与其中，尤其在系统测试方面起主导作用，这些工作包括验证策略的制定、测试方法、接收标准的制定，以及测试结果的审核等；QA负责整个验证过程的监督和控制。

2.硬件确认

对标准硬件进行安装确认（IQ），系统设计文件一般由供应商制订，但必须经过用户审核及认可后方可实施控制系统配置图设计，包括系统PID（管路及仪表布置图）、I/O（输入/输出）接线图、控制器件排列图等；定制硬件进行设计确认（DQ）、实施风险评估、供应商审核，最后IQ。

3.软件确认或验证

针对1类软件一般不需要进行验证。进行用户需求 (URS)和IQ即可；3类、4类和5类软件均需执行必要的生命周期活动，系统对于用药安全、产品质量及数据完整性的影响（风险评估），系统的复杂程度和创新程度（系统的结构和类别），供应商评估的结果（供应商能力），实施必要的操作控制，系统生命周期过程中通过应用相关的管理规程保证系统处于一种受控的状态。即进行URS和DQ、实施风险评估、开发测试，最后进行IQ、OQ（运行确认）、PQ（性能确认）。

4.定义URS

用户需求（URS）由使用部门和工程部人员制定，详细说明计算机控制系统的基本业务需求、期望及性能指标，用来确定系统的设计标准。包括系统要做什么，各单元之间如何连接及相互作用关系，控制方式（如互锁控制、报警控制、温度控制、压力控制、时间控制、计数和其它多极控制），执行的过程，操作人员对接口的要求及安全性要求等；硬件文件标准如图纸、流程图、手册、部件清单等；软件文件标准如程序编号及修订号、输出程序及详细解释、复制件的提供及贮存条件、系统框图及配置清单；系统开发过程中所要求进行的测试项目及记录，包括单独模块测试及集成测试等。

5.DQ、IQ、OQ、PQ

>> 设计确认（DQ） 系统设计文件一般由供应商制订，但必须经过用户审核及认可后方可实施控制系统配置图设计，包括系统PID（管路及仪表布置图）、I/O（输入/输出）接线图、控制器件排列图等；硬件设计，包括所有的I/O（输入/输出）接口模板及型号、选择CPU、人机界面控制器、打印机、辅助电源等；软件设计，包括系统软件、应用软件、数据。

>> 安装确认（IQ）  具体确认内容有：文件确认，包括用户技术指南、标准操作规程、培训计划、售后服务协议、安全程序、设备清单、预防维修程序等；安装过程确认，确认整个安装过程符合PID图及操作手册的要求；环境和公用系统确认，确认并记录系统安装的环境，包括清洁度、射频/电磁干扰、振动、温湿度、噪声、照明等；系统测试及确认，确认FAT（工厂接受试验）测试报告项目齐全，且符合设计标准的要求。

>> 运行确认（OQ）   内容有：系统安全性测试，挑战所有逻辑系统，如各工作层面的使用权限；过程控制功能测试，对系统各功能和各决断通路进行测试，测试应在最高特定条件下进行（如最高通讯负载，大型数据文件的处理等）；报警、互锁功能测试，系统提供报警或互锁的条件检测相应程序的有效性；数据处理、存储功能测试，确认系统具有准确的采集、贮存和检索数据的功能，自动将数据存盘并保存至指定文件夹；断电/恢复功能测试，测试后备供电、不间断供电和动力调节器、发电机功能恢复是否正常。

>> 性能确认（PQ）  性能确认是为了确认系统在正常生产环境下，其运行过程的有效性和稳定性。若系统是生产、实验设备或公用设施的一部分时，PQ应与设备（设施）的性能确认结合在一起完成。对于生产设备，应对生产出的产品质量特性进行检验，以确定其各种过程控制功能的有效性，如含量检验等。对于连续过程处理的设备，如空气净化系统，应在一定时期内对尘埃粒子、微生物、温湿度、空气流向、压差、换气次数等指标进行监测。

6.风险评估

风险评估是检查员和企业高度重视的工作之一，是企业落实GMP的重要要素。风险评估不只用于SOP（标准作业程序）、偏差管理、CAPA（纠正预防措施）、变更控制等流程，风险评估要落实到验证的流程中，以确认系统对用药安全、产品质量、数据完整性有影响的功能，实施功能性影响评估并识别控制措施、实施并核实合适的控制措施、审核风险与监控控制措施。

7.计算机化系统再验证

对于下列情况应考虑进行再验证以确保系统处于受控状态：当发生变更并且变更可能影响系统功能时；当系统反复出现异常情况而对验证状态产生怀疑时（应先进行调查，确认原因并改正之后再进行再验证）；定期对系统进行再验证以确定系统的验证状态，这种再验证可以以回顾评估的方式进行。

（作者系江西省、吉林省药监局药品检查员，副主任药师、执业药师）

(责任编辑：陆悦)

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