《Pituitary》杂志. 2023 年3月14日在线发表美国David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles的Amit K S Sumal , Dongyun Zhang , Anthony P Heaney撰写的综述《难治性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤Refractory corticotroph adenomas》（ DOI: 10.1007/s11102-023-01308-5 ）。

大多数促肾上腺皮质激素细胞腺瘤是良性的，但有些是有局部侵袭性的，复发率高，对经常重复的手术、药物和放射治疗反应相对较差。在此，我们总结了目前已知的影响这些肿瘤发病机制的体细胞和基因突变以及其他分子因素，并讨论了目前可用的治疗方法。虽然最近的分子研究促进了我们对这些难治性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的发病机制和行为的理解，但这些见解目前还不能可靠地指导治疗选择。需要开发额外的诊断工具和新的肿瘤定向疗法，为难治性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者提供有效的治疗选择。

简介

促肾上腺皮质激素细胞腺瘤占所有垂体肿瘤的4-8%，其中大多数(85%)是良性腺瘤，由经验丰富的垂体外科医生通过经鼻经蝶窦切除术可以成功缓解。然而，高达20%的这些肿瘤表现出高复发率和/或对常规和经常重复的手术、药物和放射治疗方法难治。这组难治性促肾上腺皮质激素细胞瘤包括Crooke细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞垂体癌（This group of refractory corticotroph tumors includes Crooke’s cell adenomas, silent corticotroph adenomas, and corticotroph carcinomas）。分子研究促进了我们对这类难治性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的发病机制和行为的理解，其中一些研究可能有助于识别需要加强监测的肿瘤。然而，目前它们并不能指导仍然有限性的成功的治疗选择。

难治性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的分子发病机制

种系突变和体细胞突变

尽管大多数促肾上腺皮质激素细胞瘤是散发的单克隆腺瘤，但在30-50%的促肾上腺皮质激素细胞瘤中已识别出泛素特异性蛋白酶8 (USP8)基因突变，且以女性为主[表1]。迄今为止，USP8单点杂合突变仅发生在S718侧区外显子14的热点位点(RSYSSP)。这些USP8突变中断了其与伴侣蛋白14-3-3的相互作用，以增加表皮生长因子受体(EGFR)的去泛素化，并增强EGFR诱导的ACTH。有趣的是，USP8突变的促肾上腺皮质激素细胞瘤表现出相对良性的行为，侵袭性和难治性促肾上腺皮质激素细胞瘤更经常表现为USP8-WT基因型。一项研究表明，USP8-WT难治性促肾上腺皮质激素细胞瘤含有TP53突变，导致了高度的染色体不稳定性，这可能是(至少部分地)导致其进袭性行为的基础。

有趣的是，另一种去泛素酶催化结构域USP48[在Met 415 (M415I/V)]的进一步错义突变在22例中的6例促肾上腺皮质激素细胞瘤全外显子组测序中被发现，并在对147例中的16例促肾上腺皮质激素细胞瘤的定向测序中得到进一步证实。突变导致USP48活性增加，从而影响NFκB的激活和POMC转录的调控。此外，在6例中的一例侵袭性促肾上腺皮质激素细胞瘤中发现PIK3CA外显子9 (G1009E)的功能获得突变，在同一肿瘤中发现同时发生的HRAS G12R突变。在其他研究中，在3例难治性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤和4例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌中报告了由于ATRX突变功能丧失而导致的ATRX免疫标志物缺失。这些ATRX单核苷酸变异和小的指数分布在ATRX的编码区，并伴随TP53、PTEN、RB1、NF2和/或CDKN2A/B的突变，在某些情况下可能促进促肾上腺皮质激素细胞瘤的进展。

相比之下，导致促肾上腺皮质激素细胞瘤的种系突变相对罕见，迄今为止仅在难治性儿童促肾上腺皮质激素细胞瘤中报道过DICER1、CDK5和Abl酶底物1 (CABLES1)的突变[表1]。

表1难治性促肾上腺皮质激素细胞瘤的体细胞突变和种系突变列表。

上皮向间质转化的作用（Role of epithelial to mesenchymal transition）

上皮向间质转化(Epithelial to mesenchymal transition，EMT)是一种动态的功能性生物学过程，可发生在终分化成熟的成年上皮细胞中，以应对炎症、缺氧或其他病理性应激。此外，EMT可以与表观遗传和遗传学变化合作，推动克隆性肿瘤的生长、侵袭和转移扩散（ EMT can work cooperatively with epigenetic and genetic changes to drive clonal tumor outgrowth, invasion, and metastatic spread）。EMT在生长抑素受体配体耐药生长激素细胞和USP8-WT促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中已有报道。

我们最近证实了一系列侵袭性静默性促肾上腺皮质皮质激素细胞瘤的EMT。单细胞RNA测序显示，与功能性促肾上腺皮质激素细胞瘤相比，几种调节颗粒胞吐和细胞极化( granule exocytosis and cell polarization )的细胞骨架成分(ACTB, PFN1, GSN和MYL12A)的表达增加。在静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤中，与EMT转录的增加同时，我们观察到与激素生物发生和分泌相关的转录的丢失，如颗粒蛋白（ granin proteins ）(SCG5和VGF)、小GTPases及其伙伴(RAB3B、RHOB、RHEB、ARL5B和PLD3)[In parallel with this increase in EMT transcripts in silent corticotroph tumors, we observed loss of transcripts related to hormonal biogenesis and secretion such as granin proteins (SCG5 and VGF), small GTPases, and their partners (RAB3B, RHOB, RHEB, ARL5B, and PLD3)]。这些变化表明，一种常见的转录重编程机制，静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤中可能同时存在损害产生ACTH和激活肿瘤侵袭，并可能为其侵袭行为提供额外的见解（These changes suggest that a common transcriptional re-programming mechanism that simultaneously impairs ACTH production and activates tumor invasion may be present in silent corticotroph tumors and potentially provides additional insight into their invasive behavior ）。

难治性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的治疗

对难治性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的诊断在很大程度上是一种回顾性诊断，因为通常只有在此类肿瘤未能通过“标准医疗”的内科、外科手术(通常是多种)和放射治疗后才会宣布自己是难治性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。一项对2653名患者的系统综述显示，对58%的患者的再次手术可以缓解。放射治疗也可以提供良好的缓解率，其中55 - 100%接受常规放射治疗，42-81%接受立体定向方法。在2020年对45例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的研究中，其中包括10例“进袭性（aggressive）”促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，伽玛刀放射外科在5-10年分别实现了54%和40%的激素缓解，26%和10%的患者实现了影像学缓解。两组患者中均有15%出现垂体功能低下。值得注意的是，尽管双侧肾上腺切除术对治疗高皮质醇血症非常有效，但它可能导致促肾上腺皮质激素细胞进展，平均患病率为43%，平均间隔为5.3年。

目前，虽然烷基化剂替莫唑胺已成为这类肿瘤的一线治疗方法，但尚无批准的治疗难治性促肾上腺皮质激素细胞瘤的药物。在欧洲内分泌学会对73例用替莫唑胺治疗的进袭性促肾上腺皮质激素细胞瘤和垂体癌的调查中，6例表现出完全缓解，22例表现出部分缓解，20例表现出疾病稳定，25例出现疾病进展。

最近，免疫检查点抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）、纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）已被用于治疗7例难治性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者，4例患者表现出部分缓解，1例疾病稳定(SD)， 1例影像学稳定但有与临床相关肿瘤生长，1例疾病进展(PD)。值得注意的是，一名表现出疾病进展（PD）的患者和另一名表现有疾病稳定（SD）的患者都有高皮质醇血症的生化证据，虽然接受治疗的患者数量很少，但这增加了一种可能性，即当存在高皮质醇血症时，免疫检查点抑制剂可能不那么有效。

两例难治性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤已治疗肽受体放射性核素疗法(PRRT)，使用一种与生长抑素受体配体相连的放射性核素。一名患者在治疗后不久死亡，而另一名患者出现面部疼痛，无法进一步治疗，该受试者在13个月后死亡。

抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)也被用于治疗8例难治性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，其中5例表现出影像学上的疾病稳定(1例患者同时使用帕瑞肽，另1例患者同时使用替莫唑胺)，另外1例患者使用贝伐珠单抗联合替莫唑胺和放射治疗，表现出完全缓解。其余2例接受贝伐珠单抗治疗的患者在开始治疗后4个月内死亡。

使用mTOR抑制剂、依维莫司治疗的所有3例难治性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤最终都发生了疾病进展，尽管1例患者在疾病进展前5个月出现了短暂疾病稳定。最后，一例难治性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤对替莫唑胺、依维莫司和贝伐珠单抗无效，也对多靶向酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼无效。

未来的发展方向

总之，目前的治疗标准为大多数促肾上腺皮质激素细胞肿瘤患者提供了疾病缓解或至少是加以控制。然而，一小部分促肾上腺皮质激素细胞肿瘤对目前可用的药物、手术和放射治疗的组合方法反应较差，复发率高，在我们的患者中引起显著的致病率和偶尔的死亡。这些难治性促肾上腺皮质激细胞腺瘤代表了一个持续的治疗挑战，需要进一步的工具来在病程早期识别这种肿瘤亚群，并指导更有效的治疗选择。显然，需要更多的新型肿瘤定向治疗来改变这一患者亚组的疾病结局。

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