发布时间：2022-03-23 11:53:02浏览：

《Endocrine Pathology》 杂志2022年3月15日在线发表美国、加拿大、日本的Sylvia L Asa, Ozgur Mete, Arie Perry, Robert Y Osamura等撰写的《垂体瘤2022WHO分类概述。Overview of the 2022 WHO Classification of Pituitary Tumors》（doi: 10.1007/s12022-022-09703-7.） 。

本文综述了世界卫生组织(WHO)第5版与垂体相关的内分泌和神经内分泌肿瘤分类的变化。新分类明确区分了前叶(腺垂体)、后叶(神经垂体)和下丘脑肿瘤[The new classification clearly distinguishes anterior lobe (adenohypophyseal) from posterior lobe (neurohypophyseal) and hypothalamic tumors. ]。其他发生在鞍区肿瘤也被讨论。

前叶肿瘤包括(i)分化良好的腺垂体肿瘤，现在被分类为垂体神经内分泌肿瘤(pituitary neuroendocrine tumors )(PitNETs;原名垂体腺瘤[pituitary adenomas])、(ii)垂体母细胞瘤(pituitary blastoma)和(iii)两种类型的颅咽管瘤（the two types of craniopharyngioma）。新的WHO分类基于肿瘤细胞谱系、细胞类型和相关特征提供了PitNET的详细组织学亚型（The new WHO classification provides detailed histological subtyping of a PitNET based on the tumor cell lineage, cell type, and related characteristics.）。

垂体转录因子(PIT1, TPIT, SF1, GATA3和ERα)的常规免疫组化应用在这个分类中被认可。主要的PIT1、TPIT和SF1谱系定义的PitNET类型和亚型具有明显的形态学、分子学和临床差异。

“零细胞（null cell）”肿瘤，这是一个排除性诊断（a diagnosis of exclusion），是保留针对无腺垂体谱系分化证据的PitNETs。与WHO2017年的分类不同，泌乳素生长激素细胞肿瘤和嗜酸细胞干细胞肿瘤代表不同的PIT1谱系的PitNETs(mammosomatotroph and acidophil stem cell tumors represent distinct PIT1-lineage PitNETs. )。

2017年WHO分类中引入的PIT1阳性多激素肿瘤的诊断类别被两种临床病理学上截然不同的PitNETs所取代:未成熟PIT1谱系肿瘤(以前称为沉默亚型3型肿瘤)和成熟多激素PIT1谱系肿瘤[The diagnostic category of PIT1-positive plurihormonal tumor that was introduced in the 2017 WHO classification is replaced by two clinicopathologically distinct PitNETs: the immature PIT1-lineage tumor (formerly known as silent subtype 3 tumor) and the mature plurihormonal PIT1-lineage tumor. ]。罕见的多激素肿瘤具有多谱系分化的特点（Rare unusual plurihormonal tumors feature multi-lineage differentiation. ）。强调识别多发同步（multiple synchronous ）PitNETs的重要性，以避免误分类。

为避免与神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma）(一种低分化的上皮性神经内分泌肿瘤[a poorly differentiated epithelial neuroendocrine neoplasm])混淆，提倡用“转移性PitNET(metastatic PitNET)”来取代之前的“垂体癌(pituitary carcinoma)”。在其细胞谱系和细胞类型以及临床变量中强调与不良生物学高风险相关的PitNETs亚型。

后叶肿瘤属于垂体细胞肿瘤家族，包括传统的垂体细胞瘤、嗜酸细胞型(梭形细胞嗜酸细胞瘤)、颗粒细胞型(颗粒细胞瘤)和室管膜型(鞍区室管膜瘤)[Posterior lobe tumors, the family of pituicyte tumors, include the traditional pituicytoma, the oncocytic form (spindle cell oncocytoma), the granular cell form (granular cell tumor), and the ependymal type (sellar ependymoma). ]。尽管在文献中已证实这些历史术语，但它们缺乏特异性且令人困惑，例如嗜酸细胞性垂体细胞瘤、颗粒细胞性垂体细胞瘤和室管膜性垂体细胞瘤现在被认为更为准确。

具有下丘脑神经元分化的肿瘤根据细胞大小分别分为神经节细胞瘤和神经细胞瘤（gangliocytomas or neurocytomas）。这种分类为能对病人采取个性化管理方法的高度复杂性设定了标准。

问题7:什么是库欣病的病理相关性?

库欣病的临床诊断各不相同，从第一眼就能诊断出的气色红润的疾病，到需要多次复杂测试的最具挑战性的情况之一（from a florid disorder that can be diagnosed at first glance to one of the most challenging scenarios in which multiple complex tests are required.）。与肢端肥大症一样，促肾上腺皮质激素细胞瘤也有不同的亚型，这些亚型具有明显的临床特征，预后不同，对治疗的反应也不同。在WHO2017年的分类中，促肾上腺皮质激素细胞瘤根据其分泌颗粒的范围和分布以及胞质角蛋白丝的分布分为三种亚型（corticotroph tumors are classified based on the extent and distribution of their secretory granules as well as distribution of their cytoplasmic keratin filaments into three subtypes）:(i)致密颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤(densely granulated corticotroph tumor)，(ii)稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤(sparsely granulated corticotroph tumor)，(iii)Crooke细胞瘤(Crooke cell tumor)。

致密颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤(图10)往往非常小，并与皮质醇超量的气色红润的（florid）临床表现相关。这些是典型的嗜碱性和强PAS阳性肿瘤，伴有核TPIT，细胞质ACTH和非常强烈的角蛋白反应。这些肿瘤的最大挑战是由于它们的体积小;它们可能在MRI上不可见，导致对其需要岩下静脉采血（inferior petrosal vein sampling）来定位；因为一个更大的偶发的“诱饵性”病变，它们可能被遗漏（they may be missed because of a larger incidental “decoy” lesion [）。通常，外科医生会试图通过原位切片来识别它们（to identify them by filleting the gland in situ,），它们可能会被用于清理出血性手术野的抽吸所丢失（be lost to suction used to clear thehemorrhagic operative field）；因此，建议吸引装置要有一个捕集器来装所有的组织（the suction apparatus have a trap to catch all tissue）。尽管有这样的预防措施，偶尔病人仍无法检测到肿瘤，但他们可以通过手术治愈；非肿瘤性腺体的存在Crooke透明样变能支持诊断，这既是对皮质醇超量的诊断，排除假性库欣障碍的鉴别诊断，也是对更好结果的预测（the diagnosis is supported by the presence of Crooke’s hyaline change in the nontumorous gland that is both diagnostic of cortisol excess, excluding the differential diagnosis of a pseudo-Cushing disorder, and predictive of better outcome）。

图10:致密颗粒性促皮质腺皮质激素细胞瘤。这些典型的嗜碱性肿瘤由圆形肿瘤细胞组成，具有强烈的胞浆ACTH和角蛋白(CAM 5.2)阳性和核TPIT(未显示)。当与库欣病相关时，p27呈阴性(正常内皮细胞和基质细胞作为染色的阳性对照)，这一特征在临床静默性肿瘤中是不可见的。

稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤(图11)通常较大，并伴有不太明显的类库欣特点（associated with less obvious Cushingoid feature）。关于这些病变的文献中有一些混淆，当它们没有明显的临床特征，但有皮质醇超量的生化证据时，有人将其归类为“静默性（silent）”；一个纯粹的定义要求没有皮质醇超量的证据才能诊断静默性肿瘤（these lesions that have been classified as “silent” by some when they have no obvious clinical features but there is biochemical evidence of cortisol excess; a purist definition requires no evidence of cortisol excess for the diagnosis of a silent tumor.）。这些肿瘤可以被描述为“低语性（whispering）”；诊断的准确性取决于临床医生的敏锐程度。这些肿瘤由嫌色细胞组成，核TPIT染色较强，PAS和ACTH可呈多变的、常为局灶性和弱阳性，胞质角蛋白反应强烈。它们也与功能性非肿瘤促皮肾上腺质激素的Crooke透明样变有关，但与静默时无关（They too are associated with Crooke’s hyaline change of nontumorous corticotrophs when functional, but not when silent）。功能性肿瘤与真正的静默性肿瘤的区别也可以通过生物标志物p27来确定，该标志物通常在功能性肿瘤中丢失，但在静默性肿瘤中显示完整的核染色（The distinction of a functioning tumor from a true silent one can also be confirmed using the biomarker p27 that is usually lost in functioning tumors but shows intact nuclear staining in silent tumors）。

图11稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤。这些肿瘤由圆形肿瘤细胞组成，胞质嫌色性，仅有多变的ACTH，但角蛋白(CAM 5.2)阳性，核中有TPIT(未显示)。这些肿瘤在临床有功能时p27也呈阴性(见图10)。

Crooke细胞瘤(图12)是一种罕见的促皮质细胞瘤亚型。它由具有Crooke透明样变的肿瘤细胞组成，提供了激素反馈抑制的证据。矛盾的是，这些肿瘤属于最具增殖性、进袭性、侵袭性、复发性和转移性的PitNETs。它们由具有嗜碱性、PAS-和ACTH阳性颗粒的大细胞组成，这些颗粒被隔离在细胞外周或紧邻细胞核，而细胞质中充满一圈淡色透明物质，使用CAM5.2、AE1/ AE3或CK18对角蛋白有强烈反应。

图12.Crooke细胞瘤。这些肿瘤由促肾上腺皮质激素细胞组成，显示糖皮质激素反馈抑制的证据，淡粉色透明的胞浆物质的积累，角蛋白(CAM 5.2)强烈染色，推动ACTH 免疫反应胞浆分泌颗粒到细胞外周，或将其捕获在核周位置。电子显微镜显示中间丝的同心圆束，代表角蛋白物质。

与肢端肥大症一样，ACTH依赖的皮质醇超量的原因可能在垂体外，最常见的情况是异位ACTH，没有垂体增大，偶尔患者有异位CRH，引起促肾上腺皮质激素细胞增生；其放射影像学特征及网织改变与上述所讨论的生长激素细胞和促甲状腺素细胞增生相似。原发性促肾上腺皮质激素细胞增生（Primary corticotrop  hyperplasia）是一种新的罕见疾病，很难得到确诊，但非肿瘤促肾上腺皮质增生缺乏Crooke透明样变支持作出诊断（Primary corticotroph hyperplasia as a cause of Cushing disease is a novel but rare disorder that can be very difficult to confirm, but is supported by the lack of Crooke’s hyaline change in nontumorous corticotrophs）。

问题8:什么是促性腺激素超量的病理相关性?

促性腺激素超量非常罕见。虽然促性腺激素细胞瘤(gonadotroph tumors )(图13)是最常切除的PitNETs，约占这些肿瘤的40%，但它们通常临床上呈静默性（usually clinically silent）。在性腺激素水平升高的情况下，罕见功能性PitNETs与促性腺激素水平升高有关（Rare functioning PitNETs are associated with elevated gonadotropins in the face of elevated gonadal steroids）。最常见的情况是绝经前妇女月经紊乱、不孕、多囊卵巢，甚至出现腹痛、腹胀等卵巢过度刺激症状（a premenopausal woman with menstrual irregularity, infertility, polycystic ovaries, and even symptoms of ovarian hyperstimulation such as abdominal pain and bloating.）。曾经有过一些非常罕见的性早熟病例（ Very rare cases of precocious puberty）。然而，大多数与促性腺激素超量相关的肿瘤会引起矛盾的性腺功能减退（paradoxical hypogonadism）。这些肿瘤在形态学上与较常见的临床上静默性促性腺激素细胞瘤没有什么不同。嫌色细胞可具有实质或巢状结构（solid or nesting architecture），但许多具有假乳头状生长（pseudopapillary growth），并可在血管通道周围形成特征性的假菊形团（form characteristic pseudorosettes around vascular channels）。重要的是要强调转录因子免疫组化的重要性，以将这些激素阴性肿瘤与非垂体原发部位的转移性NETs相鉴别（It is important to distinguish these tumors that are often negative for hormones from metastatic NETs from non-pituitary primary sites, emphasizing the importance of transcription factor immunohistochemistry ）。这些肿瘤呈SF1、GATA3和ERα染色，βFSH、βLH和αSU染色多变。大约40%的这些肿瘤缺乏角蛋白表达，考虑到它们普遍表达GATA3，这一发现不应被误认为是鞍区副神经节瘤（sellar paraganglioma）。

图13促性腺激素细胞瘤。这些肿瘤由嫌色细胞组成，可在血管通道周围形成片状、带状、小梁或玫瑰花结。具有强烈的核SF1和GATA3阳性，但激素反应可能是多变的或不存在;本例中只有局灶性FSH染色。

问题9:临床上无功能PitNETs的分类及其重要性?

临床术语“无功能（non-functioning）”不是诊断，而是对有许多鉴别诊断的临床场景的描述。这些肿瘤要么是偶然发现的，要么表现出包括头痛、视野缺损和垂体功能减退等鞍区肿块症状。最常见的病变是如上所述的促性腺激素细胞肿瘤；它们约占临床上无功能PitNETs的70 - 75%。在成人中,第二个最常见的临床静默性PitNETs是可以是致密颗粒性或稀疏颗粒性的静默性促肾上腺细胞肿瘤,仅从周围组织缺乏Crooke透明样变和存在的完整核p27从形态学上与功能性肿瘤鉴别（can be distinguished morphologically from functioning tumors only by the lack of Crooke’s hyaline change in the surrounding nontumorous tissue and the presence of intact nuclear p27）。在小于25岁的患者中，未成熟的PIT1细胞谱系肿瘤也是无功能PitNETs患者的常见发现。偶尔有PitNET形态特征但没有决定的谱系生物标记物的肿瘤被归类为零细胞肿瘤（Occasional tumors with morphological features of a PitNET but nobiomarkers of lineage determination are classified as nullcell tumors）；随着用于分类这些肿瘤的工具的改进，这些肿瘤的发病率正在下降。其他肿瘤也可以这样表现;鉴别诊断非常广泛，包括不应用转录因子和激素来帮助确定起源位置而容易与转移性NETs相混淆。

准确诊断的重要性不仅在于排除可能预示预后不良的转移性疾病，而且还在于对PitNET的预后进行分层，决定是否需要如外放射治疗、伽玛刀放射外科治疗和肽受体放射治疗等辅助治疗。这些治疗通常不适用于促性腺激素细胞肿瘤，但更具进袭性的静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤和未成熟PIT1细胞谱系肿瘤则可能需要这些治疗。

问题10:如何验证多发同步PitNETs的诊断?

在过去15年中，由于转录因子免疫组化的应用，多发同步PitNETs的发病率有所增加。要识别具有多个转录因子谱系的PitNET(图14)应促使仔细分析通常伴有相应的激素阳性的免疫反应性的分布。虽然在单细胞类型中表达多个谱系转录因子和激素的肿瘤非常罕见，但更为常见是同步表达多个肿瘤（it is far more common to have multiple synchronous neoplasms）。这些只能通过彻底的免疫组化方法进行诊断，我们必须谨慎地确保所有患者都得到适当的临床诊断，并在正确的具有特征的样本上进行研究（one must be careful to ensure that all cases are clinically diagnosed appropriately, and that research is performed on properly characterized samples）。

图14双发PitNET。多个PitNETs共存的情况并不少见。双发肿瘤是最常见的，如图所示，右侧为PIT1细胞谱系致密颗粒性生长激素细胞瘤，左侧为SF1阳性的促性腺激素细胞瘤。可能发生三发肿瘤(未显示)。

问题11:各种PitNET肿瘤类型的相对临床病理风险是什么?

与其他NETs不同，PitNETs并没有根据Ki67增殖指数划分等级；这是因为有更好的进袭性行为的生物标志物（far better biomarkers of aggressive behavior）。事实上，肿瘤类型和亚型的分型具有重要的临床意义。在每一种肿瘤谱系和细胞类型内的肿瘤分层已被上述章节所描述的临床数据所证明。例如，在肢端肥大症患者中，人们认识到稀疏颗粒性生长激素细胞瘤比致密颗粒性生长激素细胞瘤更具进袭性。在库欣病患者中，稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤比致密颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤更具进袭性，且Crooke细胞瘤格外具有进袭性。垂体肿瘤依赖性甲状腺功能亢进症患者被划分为未成熟的PIT1谱系肿瘤，这是最具进袭性的原因（Cushing disease, sparsely granulated corticotroph tumors are more aggressive than densely granulated corticotroph tumors and Crooke cell tumors are exceptionally aggressive）。在高泌乳素血症患者中，因为患者的人口统计数据在改变肿瘤分类方面起着重要作用，情况更为复杂:虽然稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤往往很惰性，对药物治疗有反应，但在男性可能具有进袭性，而罕见的致密颗粒性泌乳素细胞瘤通常具有进袭性。未成熟的PIT1谱系肿瘤无论其临床表现如何，（无论是肢端肥大症、甲状腺功能亢进症、高泌乳素血症还是临床无功能肿瘤，）都具有进袭性（Immature PIT1-lineage tumors tend to be aggressive irrespective of their clinical presentation），在临床无功能肿瘤中，静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤和包括无功能未成熟PIT1细胞谱系肿瘤的静默性PIT1细胞谱系肿瘤，比更常见的静默性促性腺激素细胞肿瘤更具进袭性。

应该指出的是，到目前为止，还没有针对PitNETs的分级系统；然而，肿瘤的范围是决定预后的关键因素（It should be noted that as yet, there is no staging system for PitNETs; however, the extent of tumor is a critical factor in determining prognosis）。可以完全手术切除的微肿瘤比延伸到不能手术切除的部位(如海绵窦外侧)的肿瘤预后要好得多。

问题12:垂体母细胞瘤的病理相关性有什么新发现?

垂体母细胞瘤(图15)是由致病性DICER1变异引起的DICER1综合征的标志之一。这种罕见的胚胎期鞍区肿瘤由三种不同的成分组成，包括小的未分化/原始胚细胞，立方/柱状Rathke 囊袋上皮伴玫瑰结或腺/滤泡形成，和腺垂体神经内分泌细胞（small undifferentiated/primitive blastemal cells, cuboidal/columnar Rathke’s pouch epithelium with rosette or gland/follicle formation, and adenohypophyseal neuroendocrine cells.）。神经内分泌细胞倾向于表现出占优势的促肾上腺皮质激素细胞分化;这可能反映了促肾上腺皮质激素细胞是胎儿垂体中第一个分化的细胞类型（Neuroendocrine cells tend to show predominant corticotroph cell differentiation; this likely reflects the fact that corticotrophs are the first cell type to differentiate in the fetal pituitary）。该实体最初局限于2岁前发病的婴儿库欣病；然而，最近的报道记录了在年轻成人人中发生的垂体母细胞瘤。仔细回顾随访数据表明，与治疗相关的并发症而非疾病进展是大多数患者死亡的原因。

图15垂体母细胞瘤。这种罕见的肿瘤由小的未分化的母细胞，(可形成玫瑰结、腺体和滤泡的)立方体和柱状Rathke囊袋上皮，以及腺垂体神经内分泌细胞(最常为ACTH阳性)组成。

问题13:巩固后叶肿瘤的基本原理是什么?

发生于后叶的肿瘤现在在新的WHO分类中得到巩固。在过去，存在不确定组织发生的多个肿瘤的非特异性和混乱的命名（the existence of multiple tumors of uncertain histogenesis gave rise to a nomenclature that is nonspecific and confusing）。肿瘤被归类为“梭形细胞嗜酸细胞瘤（spindle cell oncocytomas）”，最初被认为起源于前叶(支撑的)滤泡星状细胞（folliculostellate (sustentacular) cells of the anterior lobe）。颗粒细胞瘤的起源不明。具有室管膜形态的肿瘤称为鞍区室管膜瘤，正常垂体无室管膜细胞。只有垂体细胞瘤被认为来自于构成后叶的胶质样细胞（Only pituicytomas were thought to derive from the glial-like cells that comprise the posterior lobe.）。然而,识别出的垂体后叶细胞正常可以分成嗜酸瘤细胞性、颗粒性、或类似于室管膜细胞的亚型（with the recognition that pituicytes normally have subtypes that can be oncocytic, granular, or resembling ependymal cells）,并使用TTF1作为起源于内侧基底下丘脑和脑垂体后叶的生物标志物（a biomarker of origin in the medial basal hypothalamus/posterior pituitary）,几年前提出这些罕见肿瘤是垂体细胞瘤的亚型（these unusual tumors are all subtypes of pituicytoma）(图16)。对其遗传学和表观遗传甲基化特征的研究支持了这一假设，并扩展了这些肿瘤的预后亚群。

图16垂体细胞瘤。起源于后叶垂体细胞的肿瘤可以有不同的形态，类似于亮或暗的梭形细胞，，嗜酸瘤细胞，颗粒细胞或室管膜垂体细胞。传统的垂体细胞瘤是梭形细胞瘤(上一行);以前称为梭形细胞嗜酸细胞瘤(中间和底部一行)的肿瘤，现在被认为是垂体细胞瘤的嗜酸细胞亚型。所有垂体细胞瘤均为核TTF1阳性和多变的S100阳性。嗜酸瘤细胞瘤具有丰富的AMA反应性。

问题14:鞍区神经元肿瘤的意义是什么?

对这一分类的一个更令人兴奋的领域是产生激素的神经元肿瘤的合并(图17)。这个领域代表了神经元和神经内分泌肿瘤之间的真正过渡。已经认识多年在这个区域存在的神经节细胞瘤(ganglion cell tumors),以及一些神经节细胞瘤（gangliocytomas）与下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(GHRH)和垂体激素(GH, ACTH)的分泌超量相关,导致肢端肥大症或库欣病,以及偶尔有肿瘤造成其他激素表现。最近，有报道称一些由小神经元组成的肿瘤，归类为神经细胞瘤，与抗利尿激素过量和不适当利尿综合征有关（number of tumors composed of small neurons, classified as neurocytomas, associated with vasopressin excess and the syndrome of inappropriate diuresis）。有意思的是，鞍内神经节细胞瘤产生少量的抗利尿激素引起库欣病，这与已知的抗利尿激素对促肾上腺皮质激素细胞的影响相一致。这些肿瘤扩大了神经内分泌瘤的范围，包括TTF1阳性的神经元病变。

图17下丘脑神经内分泌肿瘤。由下丘脑神经元组成的肿瘤发生在蝶鞍内及其周围。由成熟的大型神经节细胞组成的称为神经节细胞瘤;它们可能是纯粹的神经元肿瘤(左上)或与PitNET混合，最常见的是稀疏颗粒性生长激素细胞瘤(右上)。由小神经元组成的细胞被称为神经细胞瘤(中间和下面两排)。这些肿瘤可以通过它们强烈的神经纤维丝表达来识别;它们通常至少表现出局灶性TTF1核反应，反映出其起源于下丘脑腹侧内侧。这些肿瘤可能表达下丘脑激素;加压素(VP)是神经细胞瘤最常见的产物。

问题15:病理学家在鉴别易患垂体瘤的种系方面有多重要?

垂体瘤是家族性疾病的一部分，称为多发性内分泌瘤(MEN)综合征（he multiple endocrine neoplasia (MEN)syndromes）。PitNETs是MEN1(由于MEN1突变)、MEN4(由于CDKN1B突变)和最近描述的MEN5(由于MAX突变)的主要组成部分，以及SDH缺乏综合征的表现(由于SDH复合体基因突变)和Carney复合征(由于PRKR1α突变)；一名具有种系致病性CDC73突变的患者也患伴有PitNET的不典型MEN1样综合征（a patient with a germline pathogenic CDC73 mutation also had an atypical MEN1-like syndrome with a PitNET）。目前在(由于缺乏MLH1、MSH2、MSH6或PMS2的)Lynch综合征患者中发现了PitNETs；垂体母细胞瘤是DICER1综合征的特征性表现（pathognomonic）。

GNAS中散发的种系突变导致McCune- Albright综合征，其中垂体肿瘤是主要的组成部分。PitNETs发生在AIP突变导致的家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)综合征中作为家族孤立性肿瘤（PitNETs occur as isolated tumors in families with the familial isolated pituitary adenoma (FIPA) syndrome due to AIP mutations），以及伴X -连锁肢端肥大巨人症(X-LAG)患儿中。其中一些关联以特定的肿瘤类型为特征。例如，Carney复合征, McCune- Albright综合征和X-LAG患者往往因泌乳素生长激素细胞瘤而患有肢端肥大症，而AIP突变的患者通常表现为稀疏颗粒性生长激素细胞瘤。

唯一允许形态学肿瘤类型预测遗传改变的关联是伴有DICER1综合征的垂体母细胞瘤；然而，尽管绝大多数垂体肿瘤患者是散发性疾病，但病理学家可以在确定哪些人应考虑进行基因检测方面发挥重要作用。任何(30岁以下)年轻垂体瘤患者是分子测试的候选者,其中一些分子测试可以以免疫组织化学的方式[如MEN1中对menin的染色,MEN4中的p27，SDH缺乏综合证中的 SDHB,HPTJT综合证中的parafibromin ,Lynch综合征中的错配修复酶(MSH2, MSH6,和PMS2)}。这些肿瘤抑制蛋白的免疫反应性的缺失与完整的内部阳性对照证实了一个发病机制，应该促使种系检测（Loss of immunoreactivity for these tumor suppressor proteins with intact internal positive controls confirms a pathogenesis that should prompt germline testing.）。目前还没有高质量的MAX蛋白染色，可以检测MEN5，但这肯定是即将出现的。对肢端肥大症或巨人症伴稀疏颗粒性生长激素细胞瘤的年轻患者高度怀疑有种系AIP突变；然而，在这种情况下，AIP免疫反应性的缺失并没有帮助，因为大多数这种类型的散发肿瘤表现出AIP的表观遗传下调。当然，任何患有早期巨人症的幼儿都应该接受X-LAG评估。在任何综合征性疾病中，PitNET与另一符合要求病变的关联应立即促进遗传评估，并对患者及其家庭提供咨询。

结论

新的WHO分类纳入了对所有类型垂体肿瘤的细胞发生和发病机制的认识的巨大进展。虽然进对颅咽管瘤领域的进展不在这里讨论,基于免疫组织化学BRAF V600E突变蛋白和核β连环蛋白表达的对这些病变进行分类的能力使有权使用这些工具的所有病理学家作出正确的诊断，且在一个子集,为靶向治疗铺平了道路。在新的分类中有多个章节讨论了罕见但重要的间叶细胞的和间质肿瘤（ mesenchymal and stromal tumors），发生在蝶鞍的罕见的血淋巴病变（the unusual hematolymphoid lesions that occur in the sella），类似促性腺激素超量的生殖细胞肿瘤，以及发生在该区域的转移瘤。

PitNETs的重大转变为实现这些肿瘤的结构化报告提供了机会，并考虑开发垂体肿瘤分期系统。随着我们继续在垂体病理的这些方面的工作，以改善患者医疗，尽管这么多年大多数这些病变的发病机制的研究仍然是谜，我们面临着解决大多数这些病变的发病机制的挑战。