抗生素耐药性日益严重问题。当今使用的所有已知抗生素都存在耐药基因，而且耐药性极强的病原体正变得越来越普遍。由于多种结构适应和抗生素降解酶，包括广谱β-内酰胺酶 (ESBL)、AmpC 头孢菌素酶和碳青霉烯酶，革兰氏阴性菌已产生最广谱的耐药性。产碳青霉烯酶的肠杆菌科(CRE) 尤其值得关注。碳青霉烯类抗生素通常保留用于治疗产生 ESBL 和 AmpC 的细菌。在结构上，碳青霉烯类与青霉素相似，但多了碳青霉烯环。两种抗生素都通过β-内酰胺环降解青霉素结合蛋白处细菌细胞壁。抗生素碳青霉烯组可保护 β-内酰胺环免受细菌产生的某些降解酶影响。诊断、治疗和预防 CRE 感染时需要小心。细菌对碳青霉烯类有多种耐药机制，但最常见是产生碳青霉烯酶。产生碳青霉烯酶的耐碳青霉烯类肠杆菌科(cpCRE) 使用不同的部分来降解抗生素。其他耐药机制包括增加外排泵作用和细菌细胞膜上的特异性孔蛋白阻断，以限制抗生素的渗透性，使其失效。

病因学

碳青霉烯酶分为三组：Ambler A、B 和 D 类。最常见的 A 类碳青霉烯酶包括 KPC（肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）和 IMI（亚胺培南水解 β-内酰胺酶）。KPC 是所有 cpCRE 中最普遍的碳青霉烯酶基因。B 类由金属-β-内酰胺酶 (MBL) 结构定义。酶包括 NDM（新德里金属内酰胺酶）、IMP（亚胺培南耐药假单胞菌）和 VIM（维罗纳整合子编码的金属内酰胺酶）。碳青霉烯酶通常存在于质粒载体和其他转座因子上，使它们能够在细菌之间传播。由于 15% 到 70% 的高序列变异性，这些酶很难通过分子测试检测到，从而减缓了研究以更充分地了解它们的流行程度。OXA（苯唑西林水解碳青霉烯酶）酶构成 D 类碳青霉烯酶。这些基因在遗传上与 ESBL 基因相似，因此很难通过分子测试将它们与其他 ESBL 生产者区分开来。OXA-48 是此类中最常见分离株，通常存在于肺炎克雷伯菌中。

流行病学

A 类 KPC 是最常见的 cpCRE。它流行于中国、印度、沙特阿拉伯、希腊、哥伦比亚和巴西的地区，但在美国、澳大利亚和法国很少见。关于 cpCRE 在非洲的流行情况知之甚少。目前的流行病学表明 NDM-1 是碳青霉烯耐药性的最常见原因。由于国际旅行，研究人员已经确定了全世界所有的碳青霉烯酶基因。

分子检测一直是了解 cpCRE 流行病学和传播的最有效方法。它可以识别特定的 CRE 菌株，并绘制出它们在医院内或全球范围内的分布范围。虽然不常见，但碳青霉烯酶基因的区域遗传漂移可能会阻碍 CRE 菌株的分子鉴定，这可能会导致表型抗性，而检测特定基因序列的检测方法会漏掉这种抗性。患者通常在医院和长期护理机构中感染 cpCRE。由于不相关的诊断，这些患者中的大多数都有长期的医疗机构暴露史。如果发现患者感染了 CRE，医护人员需要使用适当的感染控制方案来预防局部爆发。

病理生理学

原型 β-内酰胺抗生素青霉素 G 是简单的 β-内酰胺环，几乎没有 R 基团。它会损害青霉素结合蛋白 (PBP) 处细菌细胞壁的功能，从而导致生物体的破坏。β-内酰胺酶的合成可以诱导细菌对这种抗生素产生耐药性。这些酶在其 β-内酰胺环上水解青霉素。头孢菌素或碳青霉烯类等青霉素的变体在 PBP 处具有相似的作用机制，但可以保护其 β-内酰胺环免受 β-内酰胺酶的影响，在相邻的噻唑烷环上具有 R 基团，而不妨碍 β-内酰胺功能。细菌 β-内酰胺酶已经进化到可以绕过碳青霉烯 R 基团盾牌，从而使抗生素易于降解。碳青霉烯酶是对碳青霉烯类抗生素具有活性的β-内酰胺酶。致病菌已经通过内在和获得性机制获得了规避碳青霉烯水解的能力。这些机制包括酶失活、孔蛋白选择性和外排泵。最早的碳青霉烯耐药性实例出现在具有内在耐药性的细菌中。这些细菌通常是很少引起感染的机会性病原体或环境生物。嗜水气单胞菌、粘质沙雷氏菌和阴沟肠杆菌是最早发现的引起碳青霉烯耐药性感染的一些环境生物。研究人员发现了质粒的外在耐药性，这种耐药性通过细菌结合传播，并且是在首次描述内在碳青霉烯类耐药性几年后发现的。因为革兰氏阴性菌有细胞壁和细胞膜，所以它们能够更好地控制分子通过它们的外膜。这种壁/膜意味着庞大的碳青霉烯分子需要通过孔蛋白通道运输到细菌膜间隙以分解 PBP。因此，孔蛋白通道可以充当过滤器，防止碳青霉烯类化合物到达它们的作用位点。外排泵在这个空间工作以去除不规则或敌对分子和抗生素，进一步调节膜内环境。大多数非 cpCRE 耐药机制在此空间发挥作用，以防止细胞防御系统退化，而不会产生碳青霉烯类特异性 β-内酰胺酶。研究人员很清楚假单胞菌对厄他培南具有内在抗性，可能的原因是由于缺乏使厄他培南大分子进入膜间隙的孔蛋白。在一些菌株中，铜绿假单胞菌结合使用增加的外排泵表达和下调OprD孔蛋白，导致亚胺培南耐药性增加。OprD 孔蛋白对亚胺培南的耐药性也出现在产气肠杆菌和克雷伯菌属中。

病史及体征

许多部位都可能是 CRE 的来源，包括泌尿道、肺、腹部、手术部位和血流。通常，患有 CRE 感染的患者有长期暴露于医疗机构的病史，通常是由于不相关的合并症。这种暴露通常与长期和多样化的抗生素使用同时发生，导致越来越多的耐药细菌感染逐渐发展。其他风险因素包括前往 CRE 流行区旅行、免疫功能低下状态、机械通气和高龄。所有这些因素结合在一起，使医疗保健相关的 CRE 成为碳青霉烯耐药性传播的最重要因素，并且是患者病史中的关键点。CRE 基因不会增加致病性，使得最初表现类似于由同一生物体的耐药性较低的菌株引起的其他感染。CRE 感染的关键指标可能是疾病的不受控制的进展，尽管经验性抗生素干预导致更晚期的疾病状态。经验性治疗的治疗失败可能表明耐药微生物，可能是 CRE；CRE 的明确诊断是在实验室中通过表型或分子技术进行的。

评估

表型诊断需要细菌培养和鉴定。进行纸片扩散或自动药敏试验以确定碳青霉烯耐药表型。通过参考 MIC 断点，碳青霉烯耐药的最终诊断是可能的。该过程的缺点包括诊断延迟和特定耐药机制的信息有限。分子鉴定要快得多（几小时而不是几天），并且可以快速确定所涉及的耐药机制的类型。然而，这种方法只是表明耐药基因的存在，可能无法确定特定抗生素的疗效。CRE 感染的早期检测有助于改善治疗并降低传播感染的可能性。最常见的检测方式是多重 PCR 和微阵列技术。新分子检测的开发仍在继续。基质辅助激光解吸/电离飞行时间（MALDI-TOF）是应用于CRE鉴定的最新技术。该技术使用细菌蛋白质的激光电离来创建蛋白质组学图谱。然后从概况中推断出 β-内酰胺酶和金属-β-内酰胺酶特定信息以确定 CRE 状态。该方法被证明分别具有 98.9% 和 97.1% 的敏感性和特异性。

治疗/管理

CRE 的治疗取决于感染部位、分离的病原体、耐药性概况和物种特异性天然耐药性（见表 1）。由于 CRE 对首选抗生素产生了耐药性，因此有必要进行二线治疗。由于可能治疗的复杂性和可变性，计划应由体外药敏试验驱动。应咨询传染病专家和微生物学家。可能具有抗 CRE 活性的抗生素包括碳青霉烯类、多粘菌素、氨基糖苷类、替加环素、磷霉素和 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂 (BLBLI)。已经证明，在可能导致死亡的高危感染情况下，使用多种不相关的抗菌药物进行联合治疗可以降低死亡率。这些数据在血流感染 (BSI) 和 A 类碳青霉烯酶生物体感染性休克中得到了最好的描述。通常，治疗以多粘菌素主链和其他靶向抗生素为中心（见表 2）。该数据基于对不同 CRE 疗法的荟萃分析，这些疗法表明使用基于多粘菌素的治疗时死亡率较低，研究人员发现多粘菌素、碳青霉烯和利福平或替加环素的三重组合之间存在协同作用。在可用的情况下，磷霉素也显示出对 CRE 感染的有效性增加，可考虑用于三联疗法。理论上，碳青霉烯类（理想情况下 MIC