近30年来针对新型佐剂技术的研发如火如荼，全球包括澳大利亚生物医药巨头CSL、英国GSK、美国生物制药公司Novavax以及Dynavax在内的多家头部药企抢先占领市场，已发布多款佐剂疫苗。目前不少国内疫苗行业乘胜追击，在开发安全有效的新型疫苗佐剂、拓宽佐剂在疫苗中的应用范围布局方面持续发力，以解决疫苗行业卡脖子问题。

/ 01 / 人用疫苗佐剂市场巨大

由于世界各国政府组织正在积极促进和提高对各种疾病（如炭疽、卡介苗、肝炎、HPV、流感和带状疱疹等）的免疫接种的认识。2019 年美国政府为GAVI（疫苗联盟）和卫生与公众服务部（HHS）拨款，以支持儿童疫苗运动。此举对市场产生了积极影响，并增加了疫苗佐剂的使用。疫苗佐剂市场增长的推动因素包括针对这些疾病的疫苗需求未得到满足、政府扩大免疫建议、技术创新以及重组亚单位和合成疫苗的使用增加。佐剂市场正因重组亚单位疫苗使用的增加而获得提振。

图注：2016-2027年佐剂市场规模

来源：QYResearch

根据QYResearch的统计，估计2020年全球佐剂市场规模为650.24百万美元，并在2027年将达到1427.58百万美元，2020-2027年复合增长率CAGR为11.9%。目前仅是全球疫苗佐剂中的主要成分角鲨烯（主要为动物及植物来源角鲨烯），其全球销售额就从2014年的0.64亿美元增加到2020年的1.37亿美元，年复合增长率为13.6%，预计到2025年底将达到3.18亿美元，人工合成工艺优化迫在眉睫。未来随着儿童疫苗和老年疫苗使用量的增加，对各种佐剂的需求将继续扩大。

图注：全球角鲨烯市场销售额（百万美元）

来源：QYResearch

目前，Merck和 Novavax等各大公司为开发新型疫苗佐剂不断进行产品发布、批准、收购和合作，从而在市场上建立竞争地位。华诺泰创始人王海龙近期谈到：中国的疫苗产业整体发展水平与国外的差距不大，但是在核心技术方面存在短板，而想要在这些方面有所突破，就需要在关键制作工艺上取得突破，疫苗佐剂恰恰是一个很好的切入口，现阶段，中国的疫苗佐剂研发还处在初级水平，疫苗佐剂研发存在着巨大的发展空间。

/ 02 / 佐剂为何如此受追捧

佐剂作为一类添加在疫苗中的免疫调节剂，相比只使用抗原，当其先于抗原或与抗原混合注入机体后，能极大增强疫苗的免疫应答水平或者改变免疫反应的类型，尤其对于婴儿、老年人和免疫功能低下的人群；佐剂系统还能减少单剂疫苗所需抗原的剂量，对于应对疾病大流行，改善全球疫苗供应具有重要意义。

佐剂最主要的作用是促进机体产生针对抗原特异性的体液与细胞免疫，涉及到抗原递呈细胞对抗原的摄取、抗原的处理以及抗原的递呈等方面。抗原递呈细胞又称辅佐细胞，是机体内 具有摄取、处理和传递抗原信息，诱发T细胞和 B细胞发生免疫应答作用的细胞，主要包括巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等。

佐剂不仅可以在抗原混合佐剂注入机体以后，改变了抗原的物理性状、增加抗原的表面积，使抗原物质缓慢地释放、延长作用时间，促进抗原递呈细胞的活化与成熟，使抗原易于被抗原递呈细胞吞噬；还能刺激细胞因子与趋化因子释放，使免疫细胞向免疫部位的募集，增强T细胞功能。理想的佐剂不仅能够增强免疫反应，而且能使机体获得最佳的保护。

图注：佐剂的概念提出 来源：《当代新疫苗》 / 03 / 现有国产创新佐剂

佐剂经历了从传统佐剂到佐剂系统的优化过程：传统无机盐类佐剂的安全性和有效性虽已经历了历史的考验，但是随着疫苗学的发展和疫苗技术的更新迭代，其存在缺陷也逐渐暴露。以铝佐剂为例，其针对特定人群如老年人群免疫功能逐渐衰退，慢性疾病人群接种疫苗后的免疫应答可能较弱。为应对这些新的挑战，科学家们提出了“佐剂系统”的构想，也就是将不同的免疫刺激物进行组合与抗原协同，以获得更高的免疫应答。

1、瑞科生物—BFA03 瑞科生物正研制一款重组蛋白新冠疫苗ReCOV，其采用一款对标AS03基于角鯊烯的新型佐剂BFA03， 其在注射部位及引流淋巴结中会引发细胞因子的短暂产生，因此其对单核细胞作为主要抗原递呈细胞的促进作用，以及对粒细胞及细胞因子的影响，均有助于增强抗原特异性的适应性免疫应答。2021年11月公司公布ReCOV疫苗在新西兰进行的临床I期试验阶段性数据。数据显示，其总体安全性与耐受性良好，接受1剂ReCOV接种后血清阳转率达100%。成年人组受试者完成2剂ReCOV基础免疫程序接种后14天，可诱导高达1643.2IU/mL的中和抗体滴度，其水平达到国际领先水平。 2022年1月菲律宾已批准其开展II/III期试验。

图注：ReCOV作用机制 来源：瑞科生物招股说明书

瑞科生物的新佐剂二代HPV疫苗REC604a（四价）及REC604b（九价）也采用瑞科生物自主研发的新型佐剂，相较默沙东的Gardasil有望减少剂量方案至2针的接种方案，实现快速迭代；瑞科生物自主研发的针对REC610带状疱疹疫苗，是由带状疱疹病毒糖蛋白E(gE)及基于脂质体的佐剂系统组成，对标GSK Shingrix佐剂AS01的佐剂（未披露）；成人结核病候选疫苗REC606是采用新型佐剂BFA01（对标AS01）配制的重组蛋白疫苗。

图注：瑞科在研佐剂疫苗产品管线

来源：瑞科生物招股说明书

2、依生生物—PICKCa 细菌、真菌、病毒以及植物中的一些成分能通过靶向模式识别受体，激活先天免疫，从而成为潜在的疫苗佐剂，如单磷酰脂 A(MPL)、CpG基序等。 图注：机体识别病毒感染过程中参与的模式识别受体及其配体 来源：《皮卡佐剂及其治疗性疫苗作用机理》 皮卡是人用安全的靶向于模式识别受体的疫苗佐剂， 是双链聚肌苷酸聚胞苷酸及微量卡那霉素和氯化钙的复合物。该佐剂是三种模式识别受体TLR3、NOD和RIG-1的配体。皮卡佐剂疫苗与受体结合后在体内活化非特异免疫，包括巨噬细胞吞噬功能，促进干扰素(IFN)、白细胞介素-2(IL-2)、-6、-12、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的产生，促进产生共刺激因子CD40、CD80、CD86，促进抗原呈递细胞的提呈、活化T淋巴细胞， 促进特异性的细胞免疫和体液免疫应答，以及促进免疫细胞的增殖。 皮卡佐剂不仅提高疫苗的免疫原性，更由于促进干扰素、白细胞介素-2、-12的产生， 使从主要产生体液免疫的预防性疫苗转变成具有强烈细胞免疫的治疗性疫苗。

皮卡狂犬病疫苗、铝佐剂疫苗与单纯疫苗产生中和抗体产生的比较 来源：《皮卡佐剂及其治疗性疫苗作用机理》 目前依生生物开展的 皮卡狂犬疫苗、皮卡HBV疫苗已处于临床阶段。

公司佐剂疫苗产品管线

来源：依生生物招股说明书

3、华诺泰—HA103 华诺泰自主研发的HA103（QS-21）佐剂是一种水溶性佐剂，其使用过程中无需乳化步骤，根据成分可以分为杀菌剂佐剂、植物来源佐剂和人工合成化合物佐剂等。HA103佐剂组分（QS-21，三萜糖苷“皂苷”）是一种皂素，为Quillaja saponaria Molina树皮提取物中的第21个组分，在人体和动物实验中，QS-21可促进抗原特异性抗体反应，也可激活细胞毒性CD4+和CD8+辅助性T细胞的反应， 能够同时刺激细胞免疫和体液免疫。 体外实验表明，QS-21能激活单核细胞的凋亡相关点样蛋白-NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3 (ASC-NLＲP3)炎性小体，因而促进活性IL-1β/IL-18的生成释放。目前，QS-21已应用于AS01、AS02、免疫刺激复合物（ISCOM）和Matrix-M等佐剂，是国际公认的优秀疫苗佐剂组分。 目前， HA103（QS-21）已在符合GMP条件的生产车间里顺利完成中试生产。 该产品在内毒素、微生物限度和水分等方面满足药用质量标准，其纯度98%以上，高于国际同类产品，同时内毒素水平更低。QS-21具有溶血活性，采用胆固醇和脂质体可消除该副作用。

图注：QS-21作用机制 来源：已公开网络 华诺泰是国内首家在符合GMP条件下实现规模化生产QS-21的企业， 填补了国内空白，将助力中国疫苗快速发展。 / 04 / 已上市佐剂及分类

已获批上市的新型佐剂仅MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018及Matrix-M（新冠紧急使用）六种，其中安全性是关键。

1、无机盐类佐剂 是人类最早发现并使用最广泛的疫苗佐剂， 铝佐剂对增加血清抗体通常有效，但会引起注射部位反应。 磷酸钙常用于白喉-破伤风-百日咳 (DTP)、脊髓灰质炎、黄热病和卡介苗疫苗，吸附可溶性抗原并以颗粒形式将它们呈递给免疫系统。

图注：铝佐剂的作用机制 来源：Guide To Vaccine Adjuvants 2、乳剂型佐剂 MF59佐剂是一种水包油乳剂，1997年MF59作为佐剂的三价流感疫苗Fluad在欧洲获批， 是继铝佐剂后第一个被列入人用新型疫苗的佐剂。MF59佐剂可诱导产生比铝佐剂更强的体液免疫反应，免疫原性更优。

图注：MF59佐剂的作用机制 来源：Vaccine AS03佐剂是GSK公司所研制，作用机制与水包油佐剂MF59类似，其添加的维生素E可以调节某些趋化因子和细胞因子的表达，作为H1N1疫苗（Pandemrix）和H5N1疫苗（Arepanrix）的佐剂获得欧洲许可， 两剂AS03-H5N1疫苗比非佐剂疫苗免疫原性更高。 但疫苗接种者易出现神经系统不良反应，其安全性仍需进一步研究。 3、微粒抗原递呈系统佐剂 AS01是一种包含免疫刺激剂单磷酸酰脂质A（MPL）和皂树皂苷QS-21的脂质体佐剂， MPL通过Toll样受体4（TLR4）激活天然免疫系统，QS-21能激活被膜下淋巴窦巨噬细胞中的半胱天冬酶1（Caspase 1），两者同时协同激活免疫系统。GSK研发的重组带状疱疹疫苗Shingrix（CHO细胞）使用了AS01B作为佐剂，预防带状疱疹及带状疱疹后神经痛（PHN），临床数据显示保护效力超过90%。

图注：AS01佐剂的作用机制 来源：GSK Matrix-M佐剂由Quillaja皂苷制成，可增强Th1和Th2反应，增强免疫细胞运输，节省抗原剂量。 Novavax将Matrix-M佐剂应用于重组蛋白新冠疫苗NVX-CoV2373，三期临床数据结果显示其对预防新冠病毒具有较好的安全性和有效性。

图注：NVX-CoV2373或安慰剂两针接种7天后的发病率 来源：MedRxiv 4、靶向于模式识别受体的佐剂 TLR9（Toll样受体）激动剂CpG 1018可刺激B细胞和NK细胞活化。2017年，Dynavax新型乙肝疫苗HEPLISAV-B在美国批准上市。2021年， Dynavax将向三叶草生物提供CpG1018佐剂，用于重组蛋白新冠候选疫苗SCB-2019（CpG1018加铝佐剂）的临床试验， 目前处于全球范围II/III期临床试验阶段。

CpG1080佐剂的作用机制 来源：Dynavax Technologies Corporation 复合佐剂AS04由单磷酰脂质体A（MPL，细菌脂多糖的水解脱毒衍生物）吸附至氢氧化铝佐剂上制成，MPL能激活TLR4，氢氧化铝能发挥抗原储备介质的功能。 目前以AS04作为佐剂的二价HPV疫苗(Cervarix)和乙肝疫苗(Fendrix)已经上市。

图注：LPS诱导的TLR4信号通路 来源：Nature 新型佐剂的开发已经成为疫苗研究的工作重点之一，由于很多新型佐剂中存在角鲨烯、QS-21等天然成分，人工合成成本较高，核心原材料面临着产业链不完善、短期供应不足等问题，尽快开发新佐剂是重组蛋白疫苗发展的趋势。尽管有不少佐剂已在临床前模型中显示出高效力，但是出于人用疫苗的考虑，安全性或耐受性方面仍是进一步研究的方向。

本文部分参考：申万宏源研究《疫苗脱颖而出的秘密武器》