原标题：全面解读MET靶点及已上市靶向药物

近年来，精准靶向治疗已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要手段之一。除了EGFR、ALK、ROS1等研究比较透彻的常见靶点外，越来越多突变率较低的肺癌罕见靶点进入人们的视野。其中值得关注的是MET罕见突变。

MET突变以及c-MET过表达等可能作为癌症的驱动因素存在，也可能作为EGFR抑制剂、ALK抑制剂等靶向治疗药物的耐药原因出现，因而具有非常广泛的应用前景。

MET 基因位于人类 7 号染色体长臂（7q21-31），编码 c-Met 蛋白，属于酪氨酸激酶受体，c-Met 是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，主要包括三个结构域：胞外区、跨膜结构、胞内区。这一受体分布于内皮细胞、上皮细胞、神经细胞、造血细胞等。

MET通路异常包括三种发生方式：

①MET基因14号外显子跳跃突变：一种能够独立致癌的驱动基因变异。在NSCLC已知驱动基因中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%~4%，通常与其他驱动基因共存的情况较为罕见。MET ex14跳跃突变好发于高龄（>70岁）、男性、晚期疾病的患者，预后不佳。其中，肺肉瘤样癌（PSC）这种病理类型的患者需要注意，PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。在肺肉瘤样癌（PSC）中MET 14外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%。

②MET基因扩增：在初治患者中发生率大约2%-4%；同时也是EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者使用EGFR-TKI治疗后获得性耐药的机制之一。

③MET基因过表达：几乎在所有肺癌患者中均可发现，占比高达25%-75%。

目前全球有三款针对MET基因突变的MET抑制剂上市：

卡马替尼

2020年5月7日，美FDA加速批准MET抑制剂Capmatinib（卡马替尼，商品名Tabrecta）上市，用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

Tepotinib

2021年2月3日，美FDA加速批准Tepotinib用于具有间叶细胞-上皮转变（MET）外显子14跳变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

赛沃替尼

2021年6月22日，药监局官网显示，赛沃替尼（Savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批。适应症为：治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

这意味着，中国的肺癌患者终于迎来首个MET抑制剂，同时也是首个获批MET外显子14跳跃突变的国产靶向药物。

根据公开信息，已有十余款MET靶向药物在中国迈入临床阶段，不仅有c-MET单靶点抑制剂，还有针对MET的双靶点药物和抗体偶联药物（ADC）等，涵盖多种实体瘤。

临床一

试验方案：INC280（卡马替尼）

适应症：EGFR野生型、ALK重排阴性、MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（一二三线）

临床二

试验方案：Tepotinib

适应症：MET外显子14跳跃突变或MET扩增的非小细胞肺癌（一二三线）

临床三

试验方案：Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399）

适应症：经治的c-Met+ 非小细胞肺癌（二线或三线）

临床四

试验方案：GST-HG161

适应症：MET 14外显子突变的非小细胞肺癌（一二三线）

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