肖啸长期从事基因治疗药物及其载体的研发及临床应用，拥有超过 35 年的 AAV 基因治疗行业研发和转化经验。

同时，肖啸也是全球基因治疗行业的知名连续创业者。2016 年，其创办的 Bamboo Therapeutics 公司被辉瑞以 6.45 亿美元收购；2020，其创办的 Asklepios BioPharmaceutical 公司又被拜耳以 40 亿美元收购。

基于 AAV 载体平台构建 “一劳永逸” 的重大疾病基因疗法

对于罕见病、老年退行性疾病、重大疾病患者来说，治疗难、费用高是该群体长期面对的巨大挑战。近年来，得益于基因编辑技术的迅猛发展，基因疗法通过从疾病源头进行干预，已在遗传疾病治疗领域中大放异彩。

例如血友病，作为一种单基因遗传病（monogenic diseases），致病机理相对简单，且临床终点（年化出血率）易于测量，促使其成为了早期基因治疗的研究目标之一。

当前，大部分处于临床阶段的血友病基因治疗产品以 AAV 作为主要递送载体。早期研究表明，AAV 基因组在细胞核中主要是以 dsDNA 形式的附加体存在，该模式有利于其长期表达。

与传统疗法相比，通过 AAV 基因疗法治疗血友病优势在于：只需要一次治疗，就能让患者重获凝血因子的相关基因并长期表达，不需要反复注射。

图丨使用 AAV 载体进行基因治疗（来源：LMU）

被用作载体的天然 AAV 具有成百上千种衣壳，即 AAV 血清型。不同的 AAV 血清型具有不同的组织侵染嗜性，为科研和临床应用提供了多样化的选择。

然而，天然 AAV 通常特异性不够，并且机体对于天然 AAV 存在先天免疫甚至抗体，这将影响基因治疗的结果。据早期的人体内 AAV 载体输注试验表明，递送效率不高一直是问题所在。

“因此，需要通过改造病毒衣壳蛋白，以便逃避免疫系统且提高组织靶向性。信念医药也在 AAV 衣壳改造方面做了大量工作，建立了先进的 AAV 衣壳改造平台，通过理性设计和定向进化筛选得到效果更佳的突变体。”肖啸解释道。

“在此基础上，信念医药多数管线均是依托于 AAV 载体的基因疗法。通过技术平台对 AAV 进行筛选、编辑和改造，甚至根据不同的疾病进行定向调整。”

比如 BBM-H901 注射液药物的设计采用了肝靶向性血清型和高效基因表达盒。目前，信念医药多数在研项目均采用不同的改造 AAV 衣壳，以实现更高的靶向性和安全性，肖啸补充道。

2020 年，部分 AAV 基因疗法导致的死亡案例引发热议。同一时期， Nature 也发表相关研究，认为 AAV 载体存在潜在致癌性。

“关于 AAV 致癌现象只在一些模式动物中发现，在目前进行的数百项 AAV 为载体的临床试验中，未发现 AAV 导致的癌症产生。” 肖啸表示，另一方面，安全问题与剂量息息相关。通过使用改造 AAV 载体提高递送效率有助于进一步降低药物剂量，安全问题也将随之获得进展。

中国的血友病多达十几万人，且治疗费用非常高昂。以此作为切入点，无疑是进入市场的快速通道。据肖啸透露，目前信念医药研发最快的管线就是血友病 B 和血友病 A 的基因治疗产品。

（来源：PennToday）

对比于血友病 B 型来说，血友病 A 型的基因疗法更加困难。天然 FVIII 的 cDNA 大小约为 9 kb，而 AAV 载体的包装容量在 4.7 kb 左右。这就涉及到了大片段基因的递送问题。

“目前已经有研究尝试采用双载体的方法，即使用两套载体分别携带一部分基因序列，然后在体内重组实现表达。或者是对递送基因进行改造，删除一些非必要原件，递送截短的 cDNA 序列。针对这两种方式，信念医药均在开展相关研究。”

涉及公司的产品布局，除血友病之外，信念医药还在老年性退行性疾病、重大疾病领域进行了重点布局。针对神经退行性疾病、关节炎、癌症、代谢疾病、眼科疾病、骨骼肌病、遗传性肌肉疾病、溶酶体贮积症等多个治疗领域开展研究，目前已有多个项目进入 IND 申报和临床验证阶段。

（来源：信念医药）

AAV 基因治疗进入临床转化阶段，质量与产能缺一不可

基因治疗市场存在巨大需求，包括了罕见病、老年病和重大疾病。仅以罕见病市场为例，根据美国国立卫生研究院的数据，全球已知的罕见病种类约 7000 余种，涉及病患超过 3 亿人。其中，80% 的罕见病例均是由基因缺陷所导致的遗传性疾病。另一方面，全球老龄化日益严重，7 亿多老年人有着巨大的未被满足的临床需求。

巨大的市场空缺使得制药名企纷纷布局 AAV 基因治疗技术及产品。仅针对血友病基因疗法赛道来看，包括辉瑞、武田、拜耳等公司陆续介入，且多项临床试验已经表现出了良好的疗效与进展。

图丨部分血友病基因疗法在研管线（来源：生辉根据公开资料整理）

生物技术公司 BioMarin 推出的 A 型血友病基因疗法 BMN 270 是全球第一款进入监管审查的血友病基因疗法，已于 2020 年提交 BLA 申请。今年 1 月 11 日，该公司宣布 BMN 270 在正在进行的 III 期临床试验中获得积极结果。试验结果表明， 接受一次基因疗法治疗的患者在接受治疗两年后，年化出血率（ABR）较基线降低 85%。

紧随其后的制造商玩家还包括辉瑞 & Sangamo，以及 UniQure& CSL Behring 等，其血友病基因治疗药物均已进入三期临床阶段。

可以看到，全球医药市场格局即将被基因疗法所改变。对于已经进入临床转化阶段的企业来说，不仅要扎实并且快速的构建起技术优势，同时还需完善体系流程，以确保符合质量要求及中国和全球的法规要求。

据该公司网站披露，信念医药汇集了大批国内科研院所及海外归国的研究人员，并聘请多名此前曾在辉瑞等国际知名药企任职的管理人才，为产品管线的持续推进提供保障。

另一方面，信念医药还将在基因药物的生产技术方面建立优势。自 2018 年成立以来，信念医药将基因治疗药物研发、生产和临床应用集于一体。不仅注重 AAV 载体及治疗药物的研发工作，同时还在生产工艺优化、GMP 生产、临床质控标准等方面重点发展，目前已开发出 HEK293 500L 悬浮培养工艺和全层析的规模化下游纯化工艺。

（来源：信念医药）

“产能限制是大多数基因治疗药物的瓶颈问题之一。小试规模通常为几升到十几升，通常会采用贴壁培养的方式。但贴壁细胞所依赖的培养容器的表面积是二维放大的，限制了产能的大幅提升。” 肖啸介绍，信念医药采取了自主开发的悬浮培养工艺，细胞在悬浮培养液中呈 3 维分布，产能得到了充分的放大。

目前，信念医药已完成数千万的天使轮与数亿元的 A 轮和 B 轮融资，正在上海临港建设符合国际 GMP 要求的大型商业化生产基地。长远来看，信念医药将从生物科技公司逐步转型为生物医药公司。

“药物的质量不仅是设计出来的，也是生产出来的。” 肖啸表示，制药企业不仅需要在药物早期研发的时候考虑安全性，还需对生产过程进行严格质量控制，以便获得稳定、安全的基因治疗药物最终造福于患者。

-End-

【往期】

器官芯片界的「Illumina」丨规模化应用丨专家解读

专访丨杰凯生物丨解锁外泌体纯化层析系统微构工场丨A轮融资2.5亿元丨拟建万吨生产基地专访丨M20 Genomics丨「拒绝成为模仿跟随者」英国 AI 制药公司丨拟 SPAC 上市丨估值 17 亿美元 返回搜狐，查看更多