关键纳入标准：LVEF 20%-50%且LVESD≤70 mm；经超声心动图核心实验室评估的中-重度（3+）或重度（4+）继发性MR；尽管稳定接受最大耐受剂量GDMT治疗，仍为NYHA心功能Ⅱ-Ⅳa级；12个月内发生HFH和/或体重调整后的BNP≥300 pg/ml或NT-proBNP≥1,500 pg/ml；相信应用MitraClip™行M-TEER可成功改善MR。

关键排除标准：ACC/AHA心衰分期为D期，血流动力学不稳定或休克；需要进行血运重建的CAD；需要在家氧疗的COPD或持续口服类固醇药物；重度肺动脉高压，或中/重度右心功能障碍；需行外科或介入干预的主动脉瓣或三尖瓣疾病；经TTE评估，有效二尖瓣瓣口面积＜4.0 cm²。

研究随访：随访至30天、6个月、1年、18个月和2、3、4/5年时进行临床随访和超声心动图评估。仅在2年随访时进行了6分钟步行测试以及生活质量和成本效益的评估。完成2年随访后，对照组内所有仍符合初始入组标准的患者允许交叉至M-TEER组并进行MitraClip™ M-TEER治疗。

主要有效性终点：分组后的2年随访期间的全因心衰（包括复发性事件）所致住院事件。

主要终点事件：年发生率。

主要安全性终点：12个月内无器械相关并发症。

研究结果

ACC 2023

患者特征和治疗情况（图1、图2）：在2012年12年27日-2017年6月23日期间，该研究共纳入美国和加拿大78个中心、614例患者。其中，M-TEER组和对照组各有302例、312例患者。M-TEER组中，293例患者（97.0%）接受了经导管二尖瓣缘对缘修复术，287例（95.0%）患者植入了1个或多个MitraClip™，每例患者平均植入1.7±0.7个MitraClip™。出院时接受超声心动图评估的260例患者中，214例（82.3%）的二尖瓣反流程度降至1+及以下，33例（12.7%）为2+，9例（3.5%）为3+，4例（1.5%）为4+。

随访期间两组间的药物治疗策略基本相似，仅M-TEER组较对照组在应用RAAS抑制剂方面更为频繁。随访至5年时，两组所采用的主要药物策略无明显变化，且所有药物的平均每日剂量均相似。仅有3例M-TEER组患者在随访1年内应用了SGLT2i。

图1. 患者基线特征

图2. MitraClip™ M-TEER手术情况及患者出院时MR程度

有效性终点：270例（89.4%）M-TEER组患者和264例（84.6%）对照组患者完成了5年随访。随访期间，M-TEER组和对照组各有151例（50.0%）、208例（66.7%）患者发生1次或多次HFH，两组各发生了共计314次、447次HFH。M-TEER组的HFH年发生率为33.1%，对照组为57.2%（HR，0.53；95%CI，0.41-0.68）。5年随访期间，M-TEER组和对照组各有162例（57.3%）、189例（67.2%）患者发生全因死亡（HR，0.72；95%CI，0.58-0.89）。M-TEER组和对照组在5年随访过程中，各有213例（73.6%）、266例（91.5%）患者因心衰住院或死亡（HR，0.53；95%CI，0.44-0.64）。（图3）

图3. 5年随访期间，两组间心衰住院和全因死亡发生率对比

事后分析显示，两组间的HFH和全因死亡率分别在随访至3年、2年前存在统计学差异；在这之后，两组间的不良事件发生率无统计学差异（图4）。此外，M-TEER组各亚组的死亡风险、HFH风险以及M-TEER相关心衰所致死亡或住院的复合风险似乎均更低（图5）。

图4. 两组的心衰所致住院和全因死亡率的界标分析结果

图5. 5年随访期间，各亚组的全因死亡或首次HFH的事后分析结果

值得注意的是，两组间的心梗、血运重建、房颤、卒中、心脏再同步治疗或起搏器植入、LVAD或心脏移植的发生率均无统计学差异，但M-TEER组中NYHA心功能Ⅰ级或Ⅱ级的患者比例较对照组更高。随访至5年时，M-TEER组的平均存活和出院天数为1,123±664.8天，对照组为894.8±655.1天。

安全性终点：5年随访期间，免于器械相关并发症的患者比例为89.2%；4例患者（1.4%）发生了器械相关特异性安全事件，且均在术后30天内。M-TEER组的11例患者和对照组的75例患者接受了计划外的外科/经导管二尖瓣手术。此外，M-TEER组中23例患者（7.6%）出现重度二尖瓣狭窄（瓣口面积＜1.5 cm²），而对照组无一例发生，但无一例患者因重度二尖瓣狭窄而接受外科/介入手术干预；M-TEER组中2例患者接受了房间隔缺损相关干预，对照组中未发生相关事件。

超声心动图评估结果：M-TEER组的MR程度较对照组更低，两组间左室大小和功能、前向每搏输出量和心输出量、右室收缩压均无统计学差异。M-TEER组的平均二尖瓣跨瓣压差较对照组更高，二尖瓣瓣口面积较对照组更小。

交叉分析：事后分析显示，312例对照组患者中67例（21.5%）接受了M-TEER，其中5例为随访2年内、62例为随访2年后，后者代表2年随访时138例对照组患者中44.9%均符合M-TEER标准。对照组患者交叉至M-TEER组的中位时间为26.2个月，交叉后的中位随访时间为29.9个月。在66例接受M-TEER的对照组患者中，1例（2%）在基线时为NYHA心功能Ⅳ级，且此类患者的平均利钠钛水平较未接受M-TEER的对照组患者更低。在216例接受超声心动图评估且存活至随访2年的对照组患者中，59例（46.8%）患者的二尖瓣反流程度尚可（2+及以下）。

M-TEER降低了对照组患者交叉至M-TEER组后的MR程度，其程度与初始被分配到M-TEER组患者的相似。器械介入治疗是对照组患者在此后随访期间免于死亡或HFH的独立预测因子（HR，0.53；95%CI，0.36-0.78）。此外，此类患者在接受M-TEER后的事件发生率与初始被分配到M-TEER组的患者亦是相似的，且均未在随访期间发生器械相关特异性安全终点事件。

研究结论

ACC 2023

对合并有心衰的重度二尖瓣反流患者行MitraClip™ M-TEER是可行且安全的，在5年随访期间，患者HFH发生率降低47%、全因死亡率降低近30%。

研究讨论

ACC 2023

在尽管采用GDMT后仍有症状的、合并心衰的重度继发性MR患者中，应用MitraClip™行M-TEER具有一定安全性，并在5年随访期间降低了HFH发生率、提高了生存率。无论患者年龄、性别、MR程度、左室功能和容积、病理生理学和外科手术风险如何，所有预先指定的亚组均得到了相似的结果。此外，5年随访期间患者症状（NYHA心功能分级）亦得到了改善，MitraClip™ M-TEER为患者带来了长期持久的获益。

作为当前最为成熟的经导管二尖瓣缘对缘修复系统，MitraClip™早已在多个临床随机研究中被证实可有效改善MR患者预后，以较低的不良事件风险持续降低MR程度。日前，雅培公司现已推出第四代MitraClip™ G4系统，其在G3系统的基础上，新增NTW和XTW两种尺寸更宽的二尖瓣夹合器，更便于术者根据患者的二尖瓣解剖特点制定合适的治疗策略；此外，MitraClip™ G4系统提供了同时和独立捕获瓣叶两种可能，且改进了夹子的部署顺序，优化了术者的操作难度和最终夹持效果，并有助于左房压力检测。在TCT 2022召开期间公布的EXPAND G4研究结果，有力论证了MitraClip™ G4系统为真实世界MR患者所带来的巨大临床获益，患者术后MR降至1+及以下的可能性更高，目前该器械已经获得FDA批准用于治疗退行性二尖瓣反流。

在该研究中，M-TEER与5年随访期间较低的全因住院、心血管疾病相关住院和心衰疾病相关住院率之间存在统计学意义上的关联性，虽然大多数获益集中体现在随机分组后的3年内；与之相同的是，其亦与5年随访期间较低的全因死亡、心血管疾病相关死亡和心衰相关死亡率之间存在统计学意义上的关联性，虽然也集中体现在随机分组后的2年内。虽然MitraClip™ M-TEER的治疗获益在随访至2-3年时有所降低，但这很大程度上是因为44.9%对照组患者在2年随访时交叉至M-TEER组。而接受交叉治疗后的对照组患者预后显著改善，与初始随机分至M-TEER组患者相似，但仍有近一半对照组患者未能存活至2年随访。因此，应尽早筛选出适合接受MitraClip™ M-TEER的患者并考虑进行介入治疗。此外，虽然M-TEER可为患者带来获益，但两组患者发生死亡或HFH事件的比例仍较高，提示需要探索更进一步的治疗以改善此类高风险患者群体的潜在左室功能障碍。

通过降低二尖瓣反流所致左心房负荷和左心室舒张期负荷加重，经导管二尖瓣缘对缘修复术有效改善了心衰患者的症状和预后。尽管如此，作为大多数继发性二尖瓣反流患者的潜在合并症，左心室心肌病并不能直接从M-TEER中获益。因此，即使在患者成功接受M-TEER治疗后，仍有可能随着时间推移而发生心血管和非心血管相关事件，这一发现也在该研究的高龄且合并症众多的纳入患者人群中有所体现。

COAPT研究阶段采用了标准的HF患者管理策略。随访期间，M-TEER组中ARNI剂量逐渐提高的患者比例较对照组更高，这可能是因为M-TEER对血流动力学的改善所致。此外，沙库巴曲缬沙坦对M-TEER组患者预后的改善效果尚不明确。研究期间，仅3例患者应用了SGLT2i。上述药物的大剂量应用可能一定程度上为难治型和重度二尖瓣反流患者群体带来了更多获益，此类患者通常可能符合M-TEER适应证但预后获益有限。

从当前的临床结果来看，应用MitraClip™行M-TEER是安全的，且术后30天内未发生器械相关特异性并发症。虽然M-TEER术后，患者二尖瓣跨瓣压差较高，但其已被证实不会对患者预后造成影响，且该研究中无一例患者因二尖瓣重度狭窄而行外科手术。值得注意的是，在该研究的5年随访期间，对照组中接受二尖瓣外科手术的比例较M-TEER组更高。

COAPT研究存在几个局限性。第一，该研究并未对M-TEER组患者进行设盲，且随访期间对照组患者脱落的比例较M-TEER组更高。但考虑到多次归因分析以解决数据缺失问题后，研究主要终点结果皆是一致的。只有在符合严格标准的情况下，患者才会被裁定为心衰所致住院治疗，而5年随访期间全因死亡率的持续降低也为所观察到的研究结果的有效性提供了保障。第二，由于未收集到部分对照组患者的知情同意书，此类患者在随访至2年后未交叉至M-TEER组，但仍有46.8%对照组患者因MR程度改善而不再符合初始入组标准。第三，当前的研究结果仅反映了应用第一代MitraClip™行M-TEER的预后效果，但随着该器械的改革创新，新一代MitraClip™或能进一步降低患者MR程度。第四，所有入组患者皆满足上述纳入标准（应用最大剂量GDMT仍有症状、中-重度/重度MR、LVEF 20%-50%、无明显左室扩张或重度右心受累），因此，M-TEER在较入组患者症状更重/轻的患者群体、中度MR患者群体中的临床效用亦尚不明确。

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