在最优条件下，作者对烷烃的底物范围进行了考察（图2）。除了模板底物外（ 17），其他常见的环状烷烃也能实现硼化（ 18-21）。对于对称的环状烷烃，反应均得到了单一的硼化产物，但是对于非对称的链状或者环状烷烃，反应得到的则是不同位置均被官能化的混合物（ 22-31）。这是因为氧自由基的高活性使其与底物C-H键反应生成碳自由基的选择性极差。除了未活化的烷烃，作者也展示了该硼化反应对杂原子的兼容性，例如碳氯键（ 32-33）、碳溴键（ 34-36）、酰胺（ 37-38）、氰基（ 39）、酯基（ 47）、碳碳双键（ 49）、半乳糖衍生物（ 51）以及复杂的氨基酸衍生物（ 52-53）等都能参与该反应。此外，对于同时含有C( sp 3 )-H键和芳族C( sp 2 )-H键的底物，反应均选择性地在烷基链的端位进行硼化反应（ 40-45）。但是，对于大部分底物而言，虽然反应具有极高的端位选择性，但是反应的产率并不理想（14%-66%）。

图2. 烷烃底物范围。图片来源： Nature

鉴于有机硅烷是合成化学和材料领域的重要中间体，因此作者探索了该硼化反应对于硅烷的使用范围（图3）。由于硅原子对其α位C-H键具有活化作用，所以当使用硅烷作为反应底物时，硼化反应选择性地在硅原子的α位上进行（ 54-55）。类似地，不同的官能团——如氯原子（ 56-57）、溴原子（ 58）、酯基（ 59-66）、频哪醇硼酸酯（ 67）都能兼容该反应，以中等的收率（25-46%）得到目标产物。值得一提的是，四乙基硅烷（ 70）选择性地在亚甲基（α位）上进行硼化反应，而先前报道的铱催化的反应则在甲基（β位）上进行硼化反应。

图3. 硅烷底物范围。图片来源： Nature

接下来，作者对反应机理进行了研究（图4）。当在标准条件下使用 71作为反应底物时，反应产物为环状硼酸酯 72，这样就证明了反应体系中氯自由基的存在，因为氯自由基可以对富电子双键进行加成得到碳自由基，后者可以通过5- exo -trig环化生成另外一个端位碳自由基，被硼酸酯捕捉后生成目标产物（图4a）。在此基础上，作者提出了一个可能的反应机理（图4b）。在紫光照射下， 14被激发成 73，由于联邻苯二酚硼酸酯（B 2 (cat) 2 ）具有还原性，所以其可以与 73进行单电子转移生成中间体 74，后者经β-断裂（经电子转移生成）得到关键的三氟乙醇氧自由基 75。随后， 75与氯硼烷（ClB(cat)）结合生成自由基中间体 76，并与底物烷烃 15发生氢原子转移（HAT）生成相应的碳自由基中间体 77和HCl。碳自由基 77与联硼酸酯 2通过自由基络合物 79反应生成目标产物 16和中间体 80。由于中间体 80具有还原性，因此可以与另一分子 14进行反应生成中间体 76，从而实现了催化循环。

在底物拓展过程中，作者发现该硼化反应对于一级C-H键的选择性远远高于二级和三级C-H键。通过利用戊烷为反应底物，作者研究了联硼酸酯的用量对反应位点选择性的影响。如图4c所示，随着联硼酸酯用量的增加，反应对一级C-H键的选择性逐渐降低；然而，向反应体系中添加三氟乙醇硼酸酯时，反应对一级C-H键的选择性则逐渐升高。最后，作者对反应的自由基中间体进行了捕捉实验（图4d），在联硼酸酯 2和不饱和酰胺 83同时存在的条件下，端位一级自由基主要被硼酸酯捕获（ 29，收率21%，α选择性 > 97：3），而更稳定的三级自由基则被不饱和酰胺 83捕获（ 84，收率3%）。这样就说明了虽然反应中同时存在一级、二级和三级碳自由基，但是联硼酸酯与一级碳自由基的反应速率更快，从而使得该硼化反应的位点选择性更倾向于端位碳，同时也说明了该端位选择性源于联邻苯二酚硼酸酯的大位阻。

图4. 反应机理研究。图片来源： Nature

总结

在这篇文章中，Aggarwal课题组报道了无金属参与、紫光（390 nm）驱动的烷烃C( sp 3 )-H键硼化反应。该反应利用氧自由基和氯自由基的协同作用来产生碳自由基，随后与联硼酸酯反应形成目标C-B键。与传统碳自由基参与的反应相比，该反应的更倾向于在位阻更小的端位一级C-H键上进行硼化反应。笔者以为，虽然该反应代表了首例无金属参与的C( sp 3 )-H键硼化反应，但是该反应需要使用10倍当量的烷烃，即便如此，反应的产率也比较“感人”（14%-66%）。事实上，在多步合成过程中，烷烃底物往往更为珍贵，在这种情况下，当使用当量的烷烃时，反应的产率仅为2%-6%。所以，虽然该工作对于有机硼化学的发展有贡献，但是短期内或许实际合成应用价值有限。

Metal-free photoinduced C(sp 3 )–H borylation of alkanes

Chao Shu, Adam Noble, Varinder K. Aggarwal

导师介绍

Varinder K. Aggarwal

https://www.x-mol.com/university/faculty/3205

Adam Noble

https://www.x-mol.com/university/faculty/32676

（本文由 波纹供稿）

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