今天，我们一起学习一下CDX模型和PDX模型的区别，以及它们在新药临床预研究中的价值。

通过了解新药的CDX和CDX模型数据，我们能够更深入了解自己正在研发的新药，更好地设计和开展临床试验。

什么是CDX模型和PDX模型?

CDX模型和PDX模型是临床前肿瘤研究中广泛使用的两种肿瘤动物模型。

CDX(cell line derived xenograft)代表细胞衍生异种移植，即将肿瘤细胞系移植到免疫缺陷小鼠(如裸鼠或NSG小鼠)体内。

PDX(patient derived xenograft)代表患者来源的异种移植物，这意味着将患者的肿瘤组织直接移植到免疫缺陷小鼠体内。

为什么CDX和PDX模型对新药IND申请很重要?

IND是研究性新药(investigational new drug)的缩写，指的是向监管机构申请许可进行新药临床试验的过程。在申请IND之前，新药必须经过广泛的临床前试验，以证明其在动物模型中的安全性、药代动力学、药效学和有效性。

NMPA《新药I期临床试验申请技术指南》没有对新药临床前CDX和PDX模型的研究进行明确的规定，其原文描述如下：

新药的药效学研究应采用公认的体内外试验系统和指标来开展，尽量采用更新的体内模型来开展作用机理相关的有效性研究，并提供药效与暴露关系的研究信息。药效学研究应提示新药与临床疾病治疗的相关性和有效性潜能。有效性信息通常不会成为延迟进行临床试验的主要原因。但应在 I 期临床试验申请时提交。

CDX模型和PDX模型都是新药临床前试验的有用工具，但它们各有优缺点。

CDX模型相对简单，易于建立，可以提供大量具有一致遗传和表型特征的肿瘤样本。CDX模型适用于筛选潜在候选药物、测试药物组合、评估药物对肿瘤生长和生存的影响。

然而，CDX模型也有一定的局限性。

首先，CDX模型不能反映人类肿瘤的异质性和复杂性，因为肿瘤细胞系是人工纯化和培养多代的，这可能会改变它们的生物学行为和基因表达。

其次，CDX模型不能模拟肿瘤微环境和肿瘤细胞与宿主细胞之间的相互作用，因为肿瘤细胞通常是植入免疫缺陷小鼠的皮下。

第三，CDX模型可能无法准确预测新药的临床疗效，因为与原始肿瘤组织相比，肿瘤细胞对药物的敏感性或耐药性可能有所不同。

PDX模型比CDX模型更复杂和真实，它保留了患者肿瘤的遗传和表型多样性，以及肿瘤微环境的异质性。

PDX模型适用于候选药物的验证、药物敏感性或耐药生物标志物的鉴定，以及药物对肿瘤转移和复发的影响。

然而，PDX模型也存在一些挑战。

首先，PDX模型的建立困难且耗时，它需要来自患者的新鲜肿瘤组织，并不是所有类型的肿瘤都可以轻易获得新鲜组织。

其次，PDX模型价格昂贵，技术要求高，它需要移植率高的免疫缺陷小鼠(如NSG小鼠)。

第三，人类肿瘤组织是移植到免疫缺陷小鼠体内，PDX模型不能完全代表人类免疫系统及对新药的反应。因此，一些免疫调节药物可能无法在PDX模型中进行有效测试。

为了说明CDX模型和PDX模型在新药IND中的价值，我举两个例子。

一个例子是一种名为ABT-199  (venetoclax)的新药，它是一种选择性的BCL-2蛋白抑制剂，可诱导癌细胞凋亡。ABT-199在慢性淋巴细胞白血病(CLL)的CDX模型和PDX模型中进行了测试。结果表明，ABT-199在两种模型中均能有效杀伤CLL细胞，但在PDX模型中的杀伤作用强于CDX模型。提示PDX模型比CDX模型更能代表患者肿瘤。基于这些结果，ABT-199被FDA批准用于治疗具有特定基因突变的CLL患者。

另一个例子是一种名为AZD9291  (osimertinib)的新药，这是一种第三代EGFR蛋白抑制剂，可阻断非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的生长。AZD9291在EGFR突变的NSCLC的CDX模型和PDX模型中进行了测试。结果显示，AZD9291在两种模型中均能有效抑制NSCLC的生长，但在PDX模型中比在CDX模型中选择性更强。提示PDX模型比CDX模型对药物特异性检测更敏感。基于这些结果，FDA批准AZD9291用于治疗先前治疗失败的EGFR突变NSCLC患者4。

CDX模型和PDX模型如何帮助设计和开展临床试验?

临床试验是新药开发的最后一步，也是最关键的一步，其目的是评估新药在人类患者中的安全性、有效性和最佳剂量。

临床试验通常分为三个阶段:第一阶段、第二阶段和第三阶段。

I期试验在一小部分健康志愿者或患者中测试新药的安全性和耐受性。

二期试验在更大的特定疾病患者群体中测试新药的疗效和最佳剂量。

III期试验在一大群特定疾病患者中，以随机对照的方式将新药与标准治疗或安慰剂进行比较。

CDX模型和PDX模型都可以为临床试验的设计和实施提供有价值的信息，但它们具有不同的作用和应用。

CDX模型可以帮助确定I期试验中新药的初始剂量、时间表和给药途径，以及识别潜在的毒副作用。CDX模型还可以为II期试验选择最有希望的候选药物或组合，以及确定患者入组的纳入和排除标准，提供参考信息。

PDX模型可以帮助预测新药I期和II期临床疗效和缓解率，以及识别药物敏感或耐药的生物标志物。PDX模型还可以帮助为III期试验设计个性化或精确的药物策略，例如根据肿瘤特征为患者匹配针对性的药物治疗。

为了说明CDX模型和PDX模型如何帮助设计和开展临床试验，我举两个例子。

一个例子是一种名为PD-0332991  (palbociclib)的新药，它是一种CDK4/6蛋白的选择性抑制剂，可以阻断癌细胞的细胞周期进程。

PD-0332991在ER(雌激素受体)阳性和HER2阴性亚型乳腺癌的CDX模型和PDX模型中均进行了检测，该亚型是乳腺癌中最常见的亚型。结果显示，PD-0332991在两种模型中均能有效抑制乳腺癌生长，但在PDX模型中，与激素治疗(来曲唑，一种非甾体芳香酶II型抑制剂，可抑制雌激素信号通路)的协同作用大于与化疗(阿霉素)的协同作用。这表明PDX模型比CDX模型更能预测临床结果。基于这些结果，PD-0332991在II期和III期试验中联合来曲唑治疗ER阳性和HER2阴性乳腺癌患者，与来曲唑单药相比，其无进展生存期显著延长。

另一个例子是MK-3475(帕博利珠单抗)的新药，与PD-1蛋白结合并激活免疫系统以杀死癌细胞的单克隆抗体。MK-3475在黑色素瘤的CDX模型和PDX模型中进行了测试，黑色素瘤是一种对传统疗法有抵抗力的皮肤癌。结果表明，MK-3475在两种模型中均能有效激活免疫细胞和诱导肿瘤消退，但在PDX模型中比在CDX模型中更依赖于PD-1配体PD-L1蛋白的表达。

这表明PDX模型比CDX模型更能反映人体免疫系统。基于这些结果，MK-3475在治疗晚期黑色素瘤患者的I期和III期试验中进行了测试，与标准治疗或安慰剂相比，它显著改善患者总生存率。

结论

CDX模型和PDX模型是临床前肿瘤研究中广泛使用的两种肿瘤动物模型。

它们各有优缺点，但都是新药IND申请和临床试验设计的宝贵工具。

CDX模型简单易建立，可提供大量肿瘤样本，用于筛选潜在候选药物、测试药物组合、评估药物对肿瘤生长和生存的影响。

PDX模型复杂而真实，能保留患者肿瘤的遗传和表型多样性，以及肿瘤微环境和异质性。PDX模型可以验证候选药物，识别药物敏感或耐药的生物标志物，评估药物对肿瘤转移和复发的影响。

希望本文能让大家了解到CDX模型和PDX模型的区别，以及它们在新药临床预研究中的价值。

References:

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