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2 ',3 ' -cGAMP由DNA传感器cGAS产生，在感染期间激活干扰素基因刺激因子(STING)并触发免疫反应。在揭示STING的激活机制方面已经付出了巨大的努力。然而，对STING的抑制作用知之甚少。

2023年4月21日，山西高等创新研究院尚桂军、Defen Lu、中国科学院微生物研究所高福及南方科技大学王培毅共同通讯在Molecular Cell（IF=19）在线发表了题为“The mechanism of STING autoinhibition and activation”的研究论文，该研究发现apo-STING表现出一个由其配体结合域(LBD)介导的头对头和并排包装的双层结构。这种类型的组装将两个内质网(ER)膜结合在一起，不仅可以阻止STING内质网退出，还可以消除TBK1的募集，代表STING的自抑制状态。

该研究还获得了STING/2’，3’-cGAMP复合物的结构，该复合物采用LBD和跨膜结构域(TMD)介导的弯曲单层组装。活性的、弯曲的STING聚合物可以使内质网膜变形，以支持内质网的输出和顺行运输。该研究数据共同提供了一个关于STING自抑制和激活的全景视图，这大大增加了目前对cGAS-STING途径的理解。

胞质中游离双链DNA (dsDNA)的存在被免疫系统识别，以此可以用来消除感染和肿瘤以及维持免疫稳态。胞质dsDNA的主要传感器之一是环GMP-AMP合成酶(cGAS)，它以ATP和GTP为底物合成cGAMP。cGAMPs作为第二信使激活干扰素基因(STING)的衔接蛋白刺激因子。作为一种内质网(ER)驻留蛋白，STING在cGAMP刺激后发生ER向高尔基体转运，这被认为是信号转导的关键步骤。活化的STING利用其c端尾部(CTT)募集并激活tank结合激酶1 (TBK1)和转录因子干扰素调节因子3 (IRF3)，导致干扰素(IFN)刺激基因的转录，最终达到抗感染免疫应答。然而，STING的异常激活与自身免疫性和自身炎症性疾病有关。因此，揭示STING的工作机制对于开发抗感染、抗肿瘤以及自身免疫性疾病的治疗具有重要意义。

STING在其N端和C端分别由跨膜结构域(TMD)和胞质配体结合结构域(LBD)组成。TMD之后是一个短螺旋(连接器螺旋)，通过称为连接器环路的铰链区域连接LBD。先前对LBD结构域的结构研究表明，载脂蛋白STING是一个开放构象的专性二聚体。配体结合诱导STING原体进行向内刚体旋转，利用四链b片捕获配体，产生所谓的封闭构象。该研究团队最近对鸡全长STING (chSTING)和人全长STING (hSTING)的冷冻电镜研究表明，它采用结构域交换二聚体，配体结合诱导LBD相对于TMD顺时针旋转180度，并形成一个盖子区域。

STING通路激活和抑制机理示意图（图源自Molecular Cell）

内质网的驻留对于维持STING处于非活性状态至关重要，而STING的异常易位导致其以不依赖于配体的方式激活。由于STING没有明显的内质网保留信号，因此认为内质网驻留蛋白STIM1是STING的结合伙伴，允许其保留内质网。与内质网保留对STING自身抑制的作用一致，在COPA综合征中，COP I功能障碍未能从高尔基体中恢复STING, STING也被激活。近年来，报道了几例起病于婴儿期的STING相关血管病变(SAVI)患者的组成型STING激活。

然而，这些SAVI患者的功能获得突变机制尚未得到解决，尽管一些研究提供了不完整的解释。例如，位于STING二聚体界面的突变可能促进LBD结构域的旋转，以一种与配体无关的方式激活STING，而在二聚体界面之外的突变很难用现有的结构模型来解释。此外，STING的CTT也被认为是结合自身的自抑制元件。然而，先前的结构研究从未捕获到尾巴与STING其他部分结合的构象，这使人们对其在STING自抑制中的作用产生了怀疑。因此，如何抑制STING及其ER保留机制仍有待解决。

该研究使用冷冻电镜(cryo-EM)测定了apo-和cGAMP结合形式的STING的结构。该研究观察到apo-STING的自关联，其以低聚体形式存在于细胞中，这为理解STING自身抑制和内质网保留提供了结构基础。研究结果显示apo-STING低聚物采用LBD介导的头对头，并排填充的双分子层结构， 这样的结果导致STING在内质网保留和自身活性抑制。此外，该研究可视化了cGAMP结合的STING聚合物，该激活的STING纤维在LBD和TMD介导下呈现弯曲构象，这为其ER输出和运输提供了结构洞察力。

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00243-5

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