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近日，中国医学科学院/北京协和医学院岑山、王健伟及郭斐等研究发现SARS-CoV-2可通过劫持细胞激酶CDK2继而促进病毒RNA合成。该研究基于质谱(MS)的蛋白质组学方法，鉴定了与SARS-CoV-2的RNA依赖RNA聚合酶(RdRp)非结构蛋白12 (nsp12)相关的宿主蛋白。相关研究结果以题为“SARS-CoV-2 hijacks cellular kinase CDK2 to promote viral RNA synthesis”在线发表于 Signal Transduction and Targeted Therapy。

在候选因子中，CDK2 (Cyclin-dependent kinase 2)是周期蛋白依赖型激酶的成员，它与nsp12相互作用，使其在T20位点磷酸化，从而促进由nsp12、nsp7和nsp8组成的RdRp复合物的组装，促进病毒RNA的高效合成。CDK2在病毒RdRp功能中的关键作用进一步得到了支持，CDK2抑制剂可以有效地破坏病毒RNA合成和SARS-CoV-2感染。综上所述，该研究发现CDK2是SARS-CoV-2 RdRp复合物的关键宿主因子，因此为开发SARSCoV-2 RdRp抑制剂提供了一个有前景的靶点。

新冠肺炎大流行是由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的，对全球卫生造成严重负担。SARS-CoV-2属于冠状病毒科，是一种包膜单链阳性RNA病毒。与其他冠状病毒一样，SARS-CoV-2基因组在orf1a和1b中编码16种非结构蛋白(nsps)、 4种结构蛋白，以及几种辅助蛋白。SARS-CoV-2经历了不断的进化，产生了具有高度传染性的关注变异株，如Delta和Omicron株，它们受已获许可的COVID-19疫苗的保护程度较低，对基于单克隆抗体的治疗具有耐药性。因此，迫切需要持续不断的有效抗SARS-CoV-2药物，以缓解目前的COVID-19大流行，并为未来的病毒暴发做好准备。

研究人员首先通过亲和纯化质谱(AP-MS)鉴定出多个宿主蛋白与病毒RdRp相关。值得注意的是，两种细胞周期素依赖性激酶（CDK），CDK1和CDK2，均排名靠前。

CDKs已被证明通过调节细胞周期进程、克服细胞限制因素以及与病毒RNA聚合酶相关功能来调节RNA病毒的复制。因此推测SARS-CoV-2可能劫持细胞CDKs以促进病毒RNA复制，随后的荧光素酶报告实验和siRNA实验结果表明CDK1和CDK2在SARS-CoV-2 RdRp功能中起促进作用，而过表达CDK1或CDK2也可观察病毒RdRp在细胞中荧光素酶活性增加约1.5倍。

深入研究发现，CDK2可直接与RdRp直接相互作用，使RdRp在氨基酸T20位点磷酸化，从而调节SARS-CoV-2 RdRp的功能。由于其他冠状病毒可能也依赖于CDK2或其他CDKs进行有效的病毒RNA复制，CDK抑制剂有望被重新用作泛冠状病毒抗病毒药物。

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01239-w

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