目前上市的 CDK4/6 抑制剂中大部分，包括哌柏西利、利柏西利、阿贝西利和达尔西利都联合 AI 或者氟维斯群用于 HR 阳性/HER2 阴性的乳腺癌内分泌治疗，今天我们就此作一个重点介绍。

研究表明，由 cyclin D-CDK4/6 复合物介导的 Rb 磷酸化失控是肿瘤生长的关键因素。而 DK4/6 抑制剂正是阻断这一通路，使肿瘤细胞阻滞于 G1 期，并且靶向 ER 通路中的多个关键节点，起到协同增效的抗肿瘤效果。

表-1、CDK4/6 抑制剂联合氟维司群的临床研究

如表-1 所示，CDK4/6 抑制剂联合氟维斯群能够降低疾病进展风险约 40%-50%，降低死亡风险约 20%-30%。

由于四个研究并非头对头研究，MONARCH-2 和 MONALEESA-3 研究中患者未经针对晚期疾病的化疗，PALOMA-3 和 DAWNA-1 研究入组了更多后线治疗人群且允许既往一线化疗，疾病严重程度相对较重。所以组间数据不具有可比性，不能根据这些数据来评判哪个药物更有优势。

表-2、CDK4/6 抑制剂联合 AI 的临床研究

表-2 所示研究表明 CDK4/6 抑制剂联合 AI 同样能够降低疾病进展风险约 40-50%，然而 PALOMA-2 研究来曲唑联合哌柏西利的 OS 未达到有统计学意义的临床获益。

原因可能是在停止研究治疗的患者中，81% 的 PAL+LET 组和 88% 的 PBO+LET 组患者接受了研究后全身治疗; 停用患者中分别有 12% 和 27% 接受了 CDK4/6 抑制剂治疗。对于其他已出 OS 结果的的临床研究，死亡风险依然能够降低 20%-30%。同样，这些不同研究之间互相并不具备可比性，无法通过现有数据证明药物效果的优劣。

表-3、CDK4/6 抑制剂的药代动力学特征

表-4、CDK4/6 抑制剂与其他药物相互作用

不良反应

表-5、CDK4/6 抑制剂常见的不良反应发生率：

如表-5 所示，CDK4/6 抑制剂最常见的不良反应是中性粒细胞减少症，但与化疗引起的中性粒细胞减少不同，CDK4/6 抑制剂不导致中性粒细胞前体死亡， 也较少引起发热性中性粒细胞减少（1%-2%）。

阿贝西利引起的腹泻发生率最高，这可能与阿贝西利抑制参与肠道运动的钙/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ且抑制 CDK9 进而修饰糖原合成激酶 3 介导的级联反应有关。CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗导致的肝功能异常多为无症状的转氨酶升高，3 级转氨酶升高常发生在接受利柏西利和阿贝西利治疗的患者中。

除此之外，CDK4/6 抑制剂的不良反应还有 QT 间期延长、静脉血栓栓塞（VTE）、间质性肺炎等。其中利柏西利导致的 QT 间期延长发生率最高，≥3 级的发生率为 1.0%-3.1%。应按时检查心电图和血清电解质，避免与其他可延长 QT 间期的药物联用。

阿贝西利引发的 VTE 事件发生率最高（5.3%，安慰剂组 0.8%）。有研究显示，CDK4/6 抑制剂在真实世界中 VTE 的发生率高于既往研究的报道。

小结

美国真实世界研究结果显示：2015 年至 2018 年间将 CDK4/6 抑制剂+内分泌治疗作为 HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗方案的比例从 22% 升高至 48.7%。充分证实了 CDK4/6 抑制剂在晚期乳腺癌中的疗效。临床医生可根据不同 CDK4/6 抑制剂的药品特性，结合患者的基线情况和既往病史制定更加合理化的用药方案，提升用药安全性。

审核专家：

专家点评：

CDK4/6 抑制剂是近年来乳腺癌内分泌治疗领域中最大的进展，其发展正逐渐改变晚期 HR+HER2－乳腺癌患者内分泌治疗策略。作者列举了 CDK4/6 抑制剂分别联合 AI 以及氟维司群治疗晚期乳腺癌患者的几个主要的临床试验，为 CDK4/6 抑制剂在晚期 HR+HER2－乳腺癌患者治疗中日见广泛的应用提供了临床依据。同时通过药代动力学及药物相互作用、药物不良反应的分析，强调了在 CDK4/6 抑制剂应用时个体化用药的重要性。

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