来源：医药速览

前言

德国病理学家Rudolf Virchow最早在19世纪中期发现了肿瘤免疫现象。1891年，美国外科医生William Coley将活的或灭活的产热链球菌和马氏沙雷氏菌注入肿瘤，一部分患者的肿瘤有所缓解，另一部分则发生了败血症。由于这种方法使用范围极其狭窄，并且危险性极高，再加上对其机制知之甚少，在随后的几十年里，肿瘤免疫疗法的发展停滞不前。直到20世纪后期，人们发现T细胞发生免疫反应是有“开关”的，称免疫检查点（Immune checkpoint），可防止机体受到过度免疫的伤害，程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）就是其中一种。自2014年PD1/PDL1单抗面世以来，历经8年时间，免疫检查点抑制剂治疗彻底改革了肿瘤的治疗思维和框架。凭借“普适性”、“低毒性”、“长效性”三大特点成为各大肿瘤治疗基石

PD1及其配体

PD1的主要作用是，在感染引起的炎症反应中，限制外周组织T细胞的活性，抑制自身免疫反应。PD1可以在T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞、活化单核细胞和树突状细胞（DC）上表达（图1）。静息T细胞上不表达PD1，但在激活后可诱导表达，TCR或BCR的活化能够上调PD1。许多肿瘤组织都有Treg细胞高度浸润的现象，这些肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）高度表达PD1，在PD1与配体结合后，可促进Treg细胞增殖。

PD1有两个配体，分别是PDL1（又称B7-H1或CD274）和PDL2（又称B7-DC和CD273）。PDL1在很多种细胞上都有表达，例如，T细胞、B细胞、DC细胞、巨噬细胞、间充质干细胞和骨髓来源的肥大细胞，非免疫细胞中有上皮细胞, 内皮细胞等（图1）。相比PDL1，PDL2的表达范围小很多，PDL2在DC、巨噬细胞和骨髓来源的肥大细胞上诱导表达，也在50%-70%的静息腹膜B1细胞上表达，但在B2细胞上不表达。许多肿瘤细胞表面都表达PD1配体，在实体瘤细胞上，表达的PD1配体主要为PDL1。   

图1 PD1、PDL1、PDL2、B7-1在人和小鼠细胞中的表达

PD1途径通过效应T细胞识别外周组织中的抗原来调节组织中的炎症反应，活化的T细胞上调并持续表达PD1。组织中的炎症信号诱导PD1配体的表达，下调T细胞的活性，从而减少微生物感染时对正常组织的损伤。PDL1诱导的最具特征的信号是IFNγ，它主要由TH1细胞产生。当抗原长期暴露，则会导致T细胞上的PD1过度表达，使T细胞处于耗尽或无能状态（图2）。

图2 PD1对T细胞的调控   

国内外PD1/PDL1靶向药研发状况

截至2021年9月，世界上已有14种PD1/PDL1单克隆抗体上市，其中有6种来源于中国（图3）。但不同的是，国外倾向于以还没有药物的适应症作为目标，如avelumab治疗的默克尔细胞癌、cemiplimab治疗的皮肤鳞状细胞癌、cemiplimab治疗的dMMR/MSI-H子宫内膜癌。相比之下，国内的研发赛道则相对拥挤，在中国获批的6种靶向药中，有5种药的首个适应症都是霍奇金淋巴瘤。造成这种不同的部分原因是医药研发、监管、资本和报销生态系统的差异。

图3 PD1/PDL1抑制剂上市时间

由于某些领域的PD1/PDL1药物存在过度开发，批准上市的门槛越来越高。比如FDA驳回了balstilima用于宫颈癌的批准申请，因为pembrolizumab已经批准用于这一适应症。对此，国内最近发布的肿瘤学研发指南也强调了医疗需求和临床价值的重要性。于是，一些国内药物，如tislelizumab（NCT04866017）和pucotenlimab（NCT04750083），开始与已上市药物进行对比的测试，以显示其更优的疗效或性能。

PD1/PDL1药物的发展趋势   1.双特异性抗体：

除了单克隆抗体，双特异性抗体在国内外的临床研究中占主导地位（图4），它们有的阻断CTLA4、LAG3等免疫抑制途径，有的激活4-1BB、OX40等共刺激受体（图5）。国内最可能成为首个该类型的药物有2个，一个是用于dMMR/MSI-H癌症的皮下给药纳米抗体envafolimab（已于2021年11月在中国获批），另一个是用于宫颈癌的双特异性PD1×CTLA4抗体cadonilimab（暂未获批）。

图4 不同种类PD1/PDL1抑制剂的临床研究状况  

图5 基于PD1/PDL1多靶点制剂的靶点组合

2.联合疗法：

有分析显示，在4897项有效试验中，有4,062项（83%）正在测试PD1/PDL1抑制剂与其他疗法的联用方案，包括IO疗法、靶向疗法、化学疗法和放射疗法。其中IO疗法占主导（1058项），其次是靶向疗法（1008项）（图6）。2014年以来，联合疗法的比例越来越大，而单一疗法则持续下降（图7）。VEGF/VEGFR靶向治疗、化疗和CTLA4抑制剂仍然是首选的联合策略（图8）。

图6 2017年和2021年PD1/PDL1抑制剂联合疗法的临床研究状况  

图7 单一疗法与联合疗法临床实验比较

图8 PD1/PDL1联合疗法中常见的靶点

小结

PD1时代向我们展示了一类新药在传统固有治疗之间的融合碰撞，也是我们基于药物特性，做出地极致发挥，而且这只是开端，更多惊喜还在路上。

参考：

[1]    Hoos A. Development ofimmuno-oncology drugs - from CTLA4 to PD1 to the next generations. Nat Rev DrugDiscov. 2016 Apr;15(4):235-47. doi: 10.1038/nrd.2015.35. Epub 2016 Mar 11.PMID: 26965203.

[2]    Mellman I, Coukos G, Dranoff G.Cancer immunotherapy comes of age. Nature. 2011 Dec 21;480(7378):480-9. doi:10.1038/nature10673. PMID: 22193102; PMCID: PMC3967235.

[3]    Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ,Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol.2008;26:677-704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331. PMID: 18173375.

[4]    Pardoll DM. The blockade ofimmune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar22;12(4):252-64. doi: 10.1038/nrc3239. PMID: 22437870; PMCID: PMC4856023.