但在实际的免疫治疗中，人们发现，单靠CD8+T细胞的免疫应答还远远不够消灭肿瘤，比如，免疫检查点抑制剂疗法的平均客观缓解率也仅能达30%。

为了探究影响疗效的更多原因，科学家们这才把焦点转移到了“配角”CD4+T细胞上。

CD4+T细胞也曾受到科学关注

其实，对于这个“配角”的关注，科学家们早有研究。

2014年,《科学》杂志发表了在肿瘤免疫治疗基础上利用靶向特定突变的CD4+T细胞疗法，治疗晚期上皮癌的报告。首次证实了CD4+T细胞免疫应答的存在。

△ DOI: 10.1126/science.1251102

此后的2015和2017年，《Nature》杂志也先后刊登了两例采用肿瘤疫苗激活CD4+T细胞抗癌的案例。

但尽管如此，辅助性CD4+T细胞的作用一直也未引起太多重视，这主要还是源于CD4+T细胞能够识别的MHC II类新抗原在癌细胞表面表达水平一般很低，和使用疫苗时的抗原数量根本没法比，更何况人体正常也不会有过继性细胞疗法那么多的CD4+T细胞。

那么，作为辅助性T细胞CD4+T细胞在进行免疫检查点抑制剂治疗癌症时，作用到底有多大呢？

探寻CD4+T细胞的真正意义所在

为一探究竟，美国圣路易斯华盛顿大学的研究团队开始了他们神奇的探索之旅。

首先，为了排除已知抗原激活免疫应答的影响，研究团队选择了免疫原性很低，免疫检查点抑制剂治疗基本无效的恶性肉瘤细胞系，给这些癌细胞插上MHC I类和II类新抗原来展开实验。

借助算法模拟预测的方式，研究人员找到一种仅被CD4+T细胞识别的MHC II类新抗原，命名为mITGB1，另一种仅被CD8+T细胞识别的MHC I类新抗原命名为mLAMA4。

在把新抗原表达不同的肉瘤细胞注射到小鼠体内时，令人惊奇的事出现了：单独表达mITGB1或者mLAMA4的癌细胞，并不能诱导抗癌免疫应答。但当两种新抗原同时表达时，肿瘤的生长速度却变慢了，很明显是受到了免疫应答的杀伤！

当研究人员使用免疫检查点抑制剂联合治疗时（PD-1+CTLA-4），肿瘤更是完全消失了！

△ 第三组中，同时表达两种新抗原的肿瘤能够被联合免疫治疗干掉

也就是说，单独的CD8+T细胞还是CD4+T细胞单独激活免疫应答，都不足以抗击肿瘤免疫，它们必须同时被激活，找到响应的肿瘤目标，然后协同作战才可以。

要想激活肿瘤免疫应答，这两类新抗原缺一不可。

实验证实了CD4+T细胞的作用真正存在

为了进一步验证辅助性CD4+T细胞的作用，研究人员在小鼠中进行了实验。

研究团队在小鼠腹部的左右两侧分别植入肿瘤，左侧的癌细胞同时表达两种新抗原，右侧的只表达mLAMA4，这就意味着CD4+T细胞只会在左侧肿瘤中识别抗原并发挥作用，右侧战场就是CD8+T细胞独挑大梁了。

△ 同一只小鼠身上的两个肿瘤实验

实验结果表明，小鼠左腹，同时表达两种新抗原的肿瘤，直接在注射免疫检查点抑制剂后被消灭了。而右腹只表达mLAMA4的肿瘤，接受同样的治疗，却仅仅是生长速度被拖慢了一点。

这差距真的有，而且很大！小鼠的实验再次验证了辅助性T细胞不仅可以使浸润肿瘤的效应T细胞数目增加，还能帮助它们增强杀伤力，数量质量两方面都有提高。

另外，实验还发现，CD4+T细胞在维持小鼠的免疫记忆方面也有着重要作用。

当然，整个实验过程也不光是这两种细胞的作用结果，实验中其他细胞的作用同样不容忽视，比如，巨噬细胞（iNOS+）的数量也暴增了83倍，研究人员认为，巨噬细胞可能就是被CD4+T细胞分泌的干扰素-γ招募，增援了T细胞的作战。

△ 作战地图：T细胞（蓝）、癌细胞（红）、其他免疫细胞（紫、黄、绿）

由此来看，一向被忽视的辅助性CD4+T细胞也可能在未来的免疫治疗中发挥举足轻重的作用，特别是在当今炽手可热的免疫检查点抑制剂治疗中，CD4+T细胞的作用有望将免疫检查点抑制剂疗法的客观缓解率从20%提升到70%。

CD4+T细胞的未来潜力还有待进一步研究，而我们也期待科学家们对免疫细胞的无限潜力进行探索，让免疫疗法早日惠及罗普大众。

参考资料：

doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.2535返回搜狐，查看更多