△研究流程图

下表显示了这13名患者的临床特征。中位年龄为70岁，中位PSA为36.6ng/ml。13名（100%）患者接受过AR抑制剂治疗，6名（46.2%）患者接受过化疗，既往治疗中位线数为2。

△基线情况

安全性

所有接受单采术的患者（n=14；制造成功率为100%）均成功制备了CART-PSMA-TGFβRDN细胞。中位制备时间是10天，从制备到输注的中位时间是35天。输注的CAR-T细胞是安全的、可耐受的。所有患者均接受方案、规定剂量的CART-PSMA-TGFβRDN细胞。

我们知道CAR-T疗法最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS），表现为高烧、恶心、肌肉疼痛等炎症反应，有时还会出现低血压、呼吸困难、脑水肿等。在这项1期研究中，有2例患者在CART-PSMA-TGFβRDN输注12小时后发生3级CRS，其中1名患者为3级脑病，通过tocilizumab和皮质类固醇治疗获得改善。队列3中还有1例患者（患者9）出现4级CRS，表现为缺氧性呼吸衰竭、毛细血管渗漏综合征和血管加压素依赖性低血压。尽管CRS得到解决，但该患者在输注CAR-T细胞30天后最终死亡。

CAR-T细胞扩增、持久性和细胞因子分析

图2a显示了输注后的动力学特征，包括外周CART-PSMA-TGFβRDN细胞扩增和持久性，在最初14天内达到峰值，随后CART-PSMA-TGFβRDN细胞水平下降。图2c、d显示了CRS分级与六种细胞因子（IFN-γ、IL-6、IL-2、IL-8、IL-10和GM-CSF）从输注前第0天到输注后的最大倍数变化以及可溶性IL-2受体之间的关系。其中，2名接受CART-PSMA-TGFβRDN细胞治疗的患者IL-8显著增加，尽管出现3级CRS，但没有出现强烈的反应。

△图2.CART-PSMA-TGFβRDN细胞在外周血中的植入和细胞因子的分泌

临床抗肿瘤疗效

图3a显示了PSA下降幅度的初步抗肿瘤反应。13名输注受试者中有4名（30.1%）观察到PSA水平下降至少30%（PSA30缓解），在淋巴耗竭（LD）队列中观察到PSA下降的频率更高。中位PSA下降22.35%（12.0–98.33%），其中有9例患者在CART-PSMA-TGFβRDN细胞输注后2周内和5级AE之前迅速达到＜0.1ng/ml的PSA水平。

根据PCWG2评估标准，有5例（38.5%）患者在3个月的影像学评估中维持SD。在患者11接受CART-PSMA-TGFβRDN细胞治疗后，观察到肿瘤退缩的证据，患者在接受CAR-T细胞输注后，其血清PSA水平下降了36%（图3a，b）。

总体而言，根据实体瘤RECIST疗效评估标准，未观察到部分缓解（PR）。这13例受试者的中位OS为15.9个月，中位PFS为4.4个月。OS证实大多数患者情况良好，并选择继续进行其他治疗（图1c）。

△图3.CART-PSMA-TGFβRDN细胞输注后的病理学和影像学评估

CAR-T细胞的运输和TME的特征

在9例转移性活检中，有7例在输注后约10天可检测到CART-PSMA-TGFβRDN细胞（图4a），其中1例（患者5）转移瘤中的标记水平最高，达到759拷贝/?g，而外周血为44拷贝/?g。研究人员还使用基于蛋白质的数字空间图谱（DSP）研究了TME（图4b）中T细胞激活/效应器功能、髓系和肿瘤标记物以及免疫抑制分子的表达（图4c）。观察到PSMA-TGFβRDN-CAR-T细胞给药后，原位基质中的T细胞增殖（如Ki-67表达增加）和活化（GranzymeB和OX40L表达增加）相对增加（图4d）。在富含T细胞的肿瘤区域，与髓系激活和抑制相关的因子（例如IDO1和CD40）以及包括T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3（Tim-3）、程序性死亡配体2（PD-L2）、T细胞激活的V结构域Ig抑制物（VISTA）和B7-H3/CD276在内的抑制分子表达趋势上调（图4e）。CD34单程跨膜蛋白的表达随PSA增加而呈趋势（图4f）。

△图4.CART-PSMA-TGFβRDN细胞输注前后CRPC活检中T细胞转运和DSP反应的肿瘤微环境

研究结论认为，该临床试验证明了CART-PSMA-TGFβRDN的可行性和安全性，需要在大型、前瞻性、随机研究中进行进一步验证和调查。这些发现为CAR-T细胞治疗前列腺癌临床试验奠定了基础，包括未来进一步提高疗效，预测应答或抵抗，并优化治疗窗口以消除实体瘤等方面的研究。

参考文献：

[2]Kloss CC, Lee J, Zhang A, et al. Dominant-Negative TGF-β Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation And Augments Prostate Cancer Eradication. Mol Ther. 2018;26(7):1855-1866. doi:10.1016/j.ymthe.2018.05.003

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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