还可以改善CAR设计，使其可以被小分子启动（即只有存在某个小分子时才会发挥最大CAR功能），或通过可诱导的CAR设计控制CAR表达。

    降低胞外识别域的亲和力，可以降低CAR-T细胞的”off tumour“活性；可以中和细胞因子的CAR-T细胞（T细胞表明表达抗IL-6受体）也可以降低CRS。

    根据患者的肿瘤负荷，给予个性化CAR-T剂量分离给药，也可以减少CRS发生率

    通用CAR-T细胞（Off-the-shelf）

        CAR-T细胞的生产通常需要患者自身的T细胞，且需要收集足够的T细胞，但如果患者因为先前治疗导致淋巴细胞严重减少则有麻烦。此外，生产患者特异性的自体CAR-T细胞是一个复杂、高费用和耗时的过程，例如，部分白细胞去除患者，因为生产期间疾病进展和临床恶化而无法接受CAR-T细胞治疗。

    因此，来自于健康供者的异体、通用CAR-T细胞有克服上述问题的潜力，从而扩大CAR-T治疗的范围，其优势也在于健康供者的CAR-T细胞较患者自体细胞活性可能更高。也有诱导多功能造血干细胞生成大量通用CAR-T细胞的免疫疗法。

    当然，异体CAT-T疗法也需要基因编辑以实现安全性和缓解持久度的最大化。靶向BCMA和 SLAMF7的通用型CAR-T细胞产品已经在研究中，其中UNIVERSAL研究的初步结果表明，大部分MM患者可以在注册后5天内就使用异体BCMA CAR-T细胞(ALLO-715)，且耐受性良好，14/31（45%）的患者发生1/2级CRS，没有患者发生移植物抗宿主病或神经毒性。

更早线治疗

    对于侵袭性B细胞淋巴瘤，CD19 CAR-T已经显示出早线治疗较晚线治疗有改善EFS和OS的趋势。在抗骨髓瘤领域这个问题却还不明确。

    已有2个随机化III期研究评估BCMA CAR-T对比标准三药方案，患者为既往1-3线(CARTITUDE-4; NCT04181827)和2-4线(KarMMa-3; NCT03651128)。也有研究探索早期复发患者是否获益于CAR-T疗法。

    对于新诊断的高危MM（诱导后）或ASCT后未达最佳缓解的患者，CAR-T疗法也有一些潜在优势：CAR-T时低肿瘤负荷可以预防T细胞耗竭，从而提高活性，类似allo-HSCT和供者淋巴细胞输注；可以避免过多的细胞因子生成，从而改善安全性；ASCT后骨髓T细胞功能与复发风险相关，因此存在免疫疗法的窗口期。

    小型研究证实了MM患者ASCT后行CAR-T治疗的可行性。也有一个开放性的问题，即CAR-T是否可以取代ASCT？

其他免疫治疗策略

    例如BCMA双特异性抗体，AMG420,有显著的抗骨髓瘤活性，可以在RRMM患者诱导MRD阴性；CRS发生率较CAR-T低，但感染发生率更高。

    AMG420因为需要持续输注而停止研究，后续的IgG样双抗如teclistamab、 AMG701、CC-93269半衰期更长，因此可以每周给药。其初步研究显示治疗重度预处理MM的≥PR率可达70%-80%，且毒性可控。

    双抗的缺点是需要重复输注，而CAR-T疗法一般仅需一次输注。

    BCMA之外的其他靶点有CD38、 FcRH5 (FCRL5)和 GPRC5D等

    多项研究显示，BCMA CAR-T治疗复发后也可获得长期后生存，表明CAR-T治疗复发后存在较好的治疗选择，但目前还没确定哪个是最佳治疗策略。

    首先，使用同样的CAR-T细胞再治疗已经证实无效，但也有初步结果认为其他靶点的BCMA CAR-T细胞治疗有效；此外，其他靶点CAR-T也是BCMA CAR-T治疗复发患者的选择，尤其是复发伴随BCMA下调或BCMA等位基因删失（罕见）导致BCMA基因抑制的患者。

    CAR-T细胞耗竭也是进展的诱因，因此对于无缓解或进展的患者，可以探索改善CAR-T细胞功能的策略，例如联合PD-1抑制剂可以促进BCMA CAR-T治疗后CAR-T细胞扩增和抗骨髓瘤活性。

    此外，还可以考虑其他机制的抗骨髓瘤药物，例如iberdomide和 selinexor用于BCMA CAR-T治疗后的患者。

    CAR-T治疗需要特定的专用设施，如骨髓移植和ICU等。

    CAR-T治疗需要仔细地制定计划和选择患者，包括生产、质控、发货和淋巴细胞清除过程，需要约5-6周时间。因此，快速进展的患者可能无法使用桥接疗法予以控制。

    对于免疫不全的患者，如果因为预处理导致的持续免疫抑制、发生的CRS及其治疗、进行性血细胞减少等，可能需要有效的抗真菌治疗、密切监测、 患者教育、控制感染等措施。上述措施的长期影响和它们对于复发和挽救治疗的效应也是未知数。

    CAR-T治疗的费用也是问题，除非有更有效的流水线生产或者非盈利性学术中心分散生产。

    评估CAR-T疗法相对于其他策略对于患者和社会的获益时，还需要考虑其他因素，比如，CAR-T的临床试验一般排除快速进展的患者；转诊到学术中心接受CAR-T治疗的患者也可能在复发时有其他的治疗选择。在CAR-T治疗骨髓瘤之路更清晰之前，上述因素都需要仔细考虑。