范式转换（paradigm shift），其英文来自希腊语para和deiknynai，译为“并排显示”（show side by side），是指一个领域内出现了新的成果，打破了原有的假设或法则，从而迫使人们对本学科的很多基本理论做出根本性的修正。例如，当人们发现地球是圆的而不是平的后，之前对地球上的各种理解都要重新考虑。

这一理论放在大B细胞淋巴瘤(LBCL)也是如此，我们知道，虽然大多数LBCL患者可以通过免疫化疗治愈，但近40%的LBCL患者在初始治疗后难治或复发，且大多数患者在前2年内发生治疗失败，结局与进展或复发时间相关。虽然患者仍可以通过二次治疗治愈，但大多数患者会死于其疾病。此外约10-15%的患者表现出原发性难治，这些患者的结局最差，中位总生存期不足6个月；而超过2年晚期复发的患者预后较好。

CAR-T疗法为大B细胞淋巴瘤的二线治疗策略带来新的选择，这一领域近期有3篇重磅III期结果揭露，分别是ZUMA-7、Belinda和Transform研究，不同CAR-T产品对比化疗联合ASCT结果有差异，也为当前大B细胞淋巴瘤的标准二线策略，即大剂量化疗后ASCT，带来了挑战。

在《BLOOD》近期的一篇综述中，Jason R Westin和Laurie Sehn教授对最近完成的3项随机III期研究进行了详细比较和解读，也并排展示了二线治疗的部分LBCL患者中，化疗和ASCT的模式如何转为CAR-T细胞治疗。

复发/难治性LBCL的标准治疗

近三十年以来，复发/难治性（R/R） LBCL患者的标准治疗策略一直是大剂量化疗和ASCT，其前提是较大剂量的细胞毒治疗可以克服治疗耐药，而在化疗不敏感的情况下继续ASCT是徒劳的，因此在进行移植前需要证明对挽救治疗响应。

ASCT的策略其实有许多局限性。考虑到治疗强度大，由于高龄或合并症等原因，只有一半的R/R患者符合移植条件，符合条件的患者中又有一半患者对挽救治疗不敏感，也被ASCT所排除。

最常用的铂类挽救治疗方案有(R)-DHAP、R-ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）和R-GDP（吉西他滨、顺铂、地塞米松）疗效相似，缓解率在44%-63%范围内。CORAL研究比较了R-DHAP和R-ICE，发现既往暴露于利妥昔单抗和诊断后12个月内复发/难治的患者为高危人群，3年PFS仅有23%。对比DHAP和GDP的研究同样证明，原发难治或初始缓解持续时间小于12个月的患者结局较差。因此，在利妥昔单抗时代，ASCT获益可能会降低，尤其是对于难治性或早期复发患者（这也代表了大多数患者）。此外ASCT的最大限制在于，即使已证实耐药的情况下，它仍依赖于细胞毒化疗。部分新疗法能够克服不适合移植的R/R DLBCL患者的化疗耐药性，因此探索这些疗法是否可改善ASCT，尤其是在高危人群中，是合乎逻辑的。

CAR-T疗法

已获批的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel (axi-cel)、agentislecleucel (tisa-cel)和lisocabtagene maraleucel (liso-cel)，在设计上也存在差异，包括共刺激结构域、病毒转染机制、冻存能力和T细胞选择需求的差异等（图1）。单臂关键II期研究ZUMA-1、Juliet和Transform的结果确立了其治疗多次复发LBCL患者的作用。所有这三种CAR-T细胞产品均可在大约1/3的治疗患者（包括既往ASCT失败的患者）中诱导持久缓解，在上市后治疗的患者的登记数据也证实了这种获益。但由于从未进行过头对头比较，因此尚无法对比其疗效。

CAR-T细胞疗法提供了一种新的选择，也可以为之前无法治愈的多次复发LBCL患者带来持久缓解和治愈的可能，同时CAR-T也带来了新的后勤挑战和独特的毒性。因为这是一个多步骤的过程，需要肿瘤学家和治疗中心之间仔细协调；患者必须接受白细胞分离，然后等待数周制造细胞产品，然后接受淋巴细胞清除治疗（最常见的是环磷酰胺和氟达拉滨）和CAR-T细胞输注；有症状或疾病进展迅速的患者可能需要桥接治疗以控制疾病，直至CAR-T细胞产品可用于输注。尽管方案相似，但桥接治疗的目标与ASCT前的挽救化疗不同，因为桥接治疗主要用于缓解症状和最小化疾病进展，以保证患者适合CAR-T。桥接治疗的使用与较差的结局相关，但这是在更具侵袭性或高负荷疾病的背景下。

需要关注的CAR-T细胞毒性包括细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。CRS由输注后CAR-T细胞扩增相关的超生理性细胞因子升高引起，可引起发热、低血压和多器官衰竭风险。白细胞介素-6抑制剂托珠单抗可以改善CRS，通常用于≥2级症状时。ICANS是一种独特的毒性，表现为谵妄、脑病、失语和偶尔癫痫发作等。ICANS的治疗在很大程度上是支持性的，且大多数病例的症状是一过性。

现有产品的毒性可能不同，但由于患者人群和所用分级量表之间的差异而无法直接对比。关键研究观察到的CRS和ICANS发生率见图1，其他关注的毒性包括感染、低丙球蛋白血症和长期血细胞减少。

CAR-T vs ASCT的III期研究设计

有3项随机III期研究，既ZUMA-7 (axi-cel)、Belinda (tisa-cel)和Transform (liso-cel)。

这三项研究有许多相似之处，包括入组一线治疗难治或完成后12个月内复发的成人LBCL患者，他们也是ASCT的候选者。关键的研究设计特征见表1。

除Transform的年龄上限75岁外，其他主要纳入标准相似。Belinda和Transform在随机化前对所有患者进行了白细胞单采，以允许交叉接受标准治疗，而根据ZUMA-7方案未计划交叉，但患者可能在方案外接受CAR-T细胞治疗。所有研究均允许选择挽救治疗方案，包括R-DHAP、R-ICE和RGDP。Belinda和Transform允许在CAR-T细胞治疗前使用标准治疗的相同方案进行桥接化疗，但Transform只允许1个周期的桥接，而Belinda允许多于1个周期，以及转换为第二种方案；重要的是，ZUMA-7不允许进行桥接化疗，但允许使用皮质类固醇以稳定疾病。

所有3项研究的主要终点均为EFS，但定义不同。除死亡和疾病进展，所有3项研究均将不同时间点的疾病稳定作为事件纳入（ZUMA-7：第150天，Belinda：第12周，转换：第9周）。虽然ZUMA-7和Transform认为开始新的抗淋巴瘤治疗是事件，但Belinda未将前12周内开始第二种挽救或桥接治疗作为事件。

患者和结果

患者特征见表2，结局见表3

ZUMA-7研究入组359例患者，中位年龄59岁（最大年龄81岁）。基线特征分布均衡，> 70%的患者原发性难治。根据方案，axi-cel组无患者接受桥接化疗，但36%的患者接受皮质类固醇以控制疾病相关症状。94%的患者接受了预期的CAR-T细胞治疗，从随机化至输注的中位时间为29天。相比之下，标准治疗组中仅36%的患者接受了ASCT。axi-cel组的ORR和CR率（83%和65%）均显著高于标准治疗组（50%和32%）；中位随访24.9个月，axi-cel组和标准治疗组的中位EFS分别为8.3个月和2个月，第24个月时分别为41%和16%。尽管该研究不允许交叉，但56%的标准治疗组患者接受了方案外的后续细胞治疗。中期分析时OS未显著改善，但axi-cel与标准治疗相比有改善的趋势（HR= 0.708，95%CI 0.515-0.972，p = 0.0159，未达到中位数vs 25.7个月）。

Belinda入组322例患者，tisa-cel组和标准治疗组的中位年龄分别为59.5岁和58岁，最大年龄为79岁；基线特征分布均衡，> 65%的患者原发性难治。tisa-cel组83%的患者接受了桥接化疗，48%接受了> 1个周期治疗，12%接受了> 1个方案治疗。在6周评估时，tisa-cel组（输注前）26%的患者出现疾病进展，而标准治疗组为14%。尽管从随机化至tisa-cel输注的中位时间长达52天，但仍有95.7%的患者接受了预期的CAR-T细胞治疗。方案要求，标准治疗组反应不佳患者在交叉至tisa-cel治疗前可接受两种挽救治疗方案，因此54%的标准治疗患者接受了两种挽救治疗方案，但仅32.5%接受了ASCT，其中31%是仅在第二种挽救治疗方案缓解后接受ASCT。tisa-cel组（46%和28%）和标准治疗组（43%和28%）的ORR和CR率无差异；中位随访10个月时，两组的中位EFS（3个月）也相似(p = 0.61)。总体而言，标准治疗组51%的患者在研究期间交叉接受tisa-cel。研究未正式检验OS，但tisa-cel组和标准治疗组之间在数值上相似（中位数16.9 vs 15.3个月）。

Transform入组184例患者，liso-cel组和标准治疗组的中位年龄分别为60岁和58岁，符合方案的最大年龄为75岁；基线特征分布均衡，> 70%的患者原发性难治。liso-cel组63%的患者接受了1个周期的桥接化疗，97.8%的患者接受了预期的CAR-T细胞治疗（未报告中位至输注时间），相比之下标准治疗组仅45.6%的患者接受了ASCT。liso-cel组的ORR和CR率（86%和66%）显著高于标准治疗组（48%和39%）；在预先规定的中期分析时（中位随访时间仅有6.2个月），liso-cel组和标准治疗组的中位EFS分别为10.1个月和2.3个月，6个月时为63%和33%。总体而言，51%的标准治疗患者在研究期间交叉至liso-cel。总生存期的期中分析未显示统计学改善，但liso-cel组有改善趋势（HR=0.509，95%CI 0.258-1.004，p值 = 0.0257，中位未达到 vs 16.4个月）。目前Transform研究仅以摘要形式呈现。

安全性方面，在所有3项研究中，两组均有近90%的患者出现≥3级毒性，但关键差异包括CAR-T细胞组的CRS和神经毒性，以及ASCT组中更常见的血细胞减少和感染（表4）。CAR-T细胞治疗组中关注的毒性与相应关键研究中报告的发生率相似。所有研究中≥3级CRS的发生率均较低(1-6%)；在ZUMA-7中ICANS更常见，21%的患者出现≥3级毒性，而Belinda仅2%，Transform仅4%。虽然仍需要对长期毒性进行额外随访，但ZUMA-7中29%的axi-cel治疗患者在确定性治疗后30天出现≥3级血细胞减少，相比之下，19%的ASCT治疗患者出现3级血细胞减少。标准治疗组比CAR-T细胞治疗组更常见的毒性包括发热性中性粒细胞减少、贫血和恶心，且重要的是，三个研究中治疗组之间归因于治疗的致死性不良事件发生率没有差异。

讨论

ZUMA-7、Belinda和Transform三个研究均具有相同的目的，即确定CAR-T细胞治疗是否能改善高危R/R LBCL患者的结局，以取代长期以来的铂类药物挽救治疗及随后的ASCT标准治疗。但它们的结果并不一致，ZUMA-7和Transform达到了其改善EFS的主要终点，而Belinda证明两种策略之间的结局没有差异。问题来了，如何解决这些不同的结果，以指导治疗临床医生？毕竟虽然这三项研究有许多相似之处，但研究设计的重要差异，包括是否允许桥接治疗、EFS的定义和治疗组交叉的可能性，都可能对总体结果产生重大影响。

由于研究设计的差异导致无法直接对比各研究，但更重要的是要考虑两组是否入组了具有可比性的患者，以及患者是否代表了常规实践中的患者。例如ZUMA-7，尽管入选标准相似，但不允许进行桥接化疗，排除了需要立即治疗的患者，而真实世界研究表明大约50%的患者接受了桥接治疗，因此这种排除可能引入选择偏倚，有利于生物学侵袭性较低患者。而且桥接治疗与CAR-T细胞治疗患者的不良结局相关，因为它主要用于疾病控制不佳患者，此外淋巴瘤肿瘤负荷和侵袭性（通过LDH升高、结外部位数量和总代谢性肿瘤体积测量）也与较差的结局相关；但研究之间的临床参数难以对比，因为LDH、结外部位和病变大小未普遍报告，ZUMA-7和Transform报告了经年龄校正的IPI，而Belinda未报告；尽管Transform的年龄限制为75岁，但各研究的中位年龄相似。此外，Transform和ZUMA7的CAR-T细胞组中女性略占优势，这可能与女性患者接受免疫治疗和CAR-T细胞治疗后结局改善有关。所有3项研究的原发难治和高级别B细胞淋巴瘤患者比例相似。Transform研究尚未报告细胞起源数据，但Belinda的ABC型患者百分比(32%)高于ZUMA-7(9%)，然而细胞起源在R/R疾病患者中的预后价值尚不确定，且与Belinda研究中的EFS率差异无关。令人放心的是，在ZUMA-7中观察到的阳性结果与Transform研究中观察到的结果一致，其中63%的liso-cel患者使用了桥接化疗，代表了一种更“现实世界”的方法。然而也应该注意，Belinda报告的桥接化疗使用率最高(83%)，且48%超过一个周期，可能表明患者的侵袭性更强和/或化疗不敏感。

各研究之间的另一个主要差异是EFS的定义。所有研究均将疾病进展和死亡作为事件，以及指定时间点未达到CR或PR（疾病稳定），但研究之间的该时间点不同，ZUMA-7的最长时间为150天，而Transform仅为9周，Belinda为12周。影响最大的是Belinda中，交叉至tisa-cel之前需要第二种挽救治疗方案，这不视为事件，而这种开始新的抗淋巴瘤治疗在ZUMA-7和Transform中视为事件。因此，Belinda标准治疗组的患者有第二次机会对挽救治疗产生应答，从而导致54%的患者接受2种挽救治疗方案，这占了ASCT患者的31%。然而尽管有这种“允许”，但Belinda研究接受ASCT的患者百分比最低，为32.5%。因此，如果仅需要一种挽救治疗方案，则Belinda只有不到25%的患者接受ASCT，而ZUMA-7为36%，Transform为45.6%，这可能反映出Belinda的患者更高危。

在所有研究中，是否能提供预期的CAR-T细胞治疗（介于94-97.8%）也同样较高。然而，与ZUMA-7（29天）相比，Belinda（中位52天）中从随机化至CAR-T细胞输注（Transform中未报告）的时间明显延长。这种差异主要是由于生产考虑，但可能对Belinda的CAR-T细胞结果产生负面影响。首先，输注延迟可能导致肿瘤负荷增加，26%的患者在第6周缓解评估时出现疾病进展，从而限制了CAR-T细胞的使用，最终，83%的tisa-cel组患者需要桥接治疗，12%接受2种不同的桥接方案，实际上CAR-T是作为三线治疗。最后，由于第12周时疾病稳定是一个事件，鉴于之前报告的中位至缓解时间为2个月，因此延迟输注可能不允许有足够的时间进行充分的缓解评估。鉴于各研究的差异，我们无法从这些结果直接推断CAR-T细胞产品的疗效差异，但也不能排除tisa-cel在二线治疗中疗效较低的可能性。

除EFS显著改善外，ZUMA-7和Transform均证实PFS显著改善。ZUMA-7提供了最成熟的随访（中位随访时间24.9个月），证明axi-cel组的2年PFS显著改善（46%），而标准治疗组的2年PFS仅有27%，突出了ASCT的局限性，即固有化疗耐药患者太依赖更多的细胞毒治疗。尽管Transform仅报告了计划的中期分析结果，随访时间有限，但标准治疗组超过2/3的患者已发生“事件“，结果不太可能有大的变化。此外期中分析时的OS获益评估仍不成熟，但在ZUMA-7和Transform中有OS改善的趋势，这表明挽救治疗失败后的三线CAR-T治疗，可能无法完全弥补CAR-T在二线治疗中获得的获益（也就是说作者推荐二线CAR-T）。此外ZUMA-7中标准治疗组的OS最长（中位25.7个月），而Transform为16.4个月，Belinda为15.3个月，表明入组患者可能存在基线差异。

3项研究有一个一致的结果，那就是计划挽救性化疗和ASCT的高危患者，他们的结局令人沮丧，其移植率较低（32.5%-45.6%）而接近，且几乎没有持久缓解患者（与之前的预期一致）。并且值得注意的是，在所有3项研究中，标准治疗组更多患者(51-56%)接受了CAR-T而非ASCT，且随着随访时间的延长以及更多患者复发，数字还可能增加，无疑将混淆OS的评估。

考虑到CAR-T细胞治疗的资源和成本，很多人会怀疑，即使这些研究拥有更适当的设计，它们是否能给予所有患者挽救性治疗，并仅随机缓解的患者？此外鉴于缺乏化疗敏感性的预测标志物、对挽救治疗反应预期较低和高危患者预期结局较差，这些研究的目的应是探索立即给予CAR-T治疗的替代方案。

将所有患者首先暴露于挽救治疗将在大多数患者中产生不必要的毒性，并不可避免地延迟所有患者的CAR-T给药，从而可能破坏其作用。现有数据也表明，既往暴露治疗更多的患者CAR-T治疗后疗效更差。总的来说，ZUMA-7和Transform研究证明了二线CAR-T细胞治疗在该高危患者中的优效性。

ZUMA-7和Transform研究的结果证明，在一线难治或治疗完成后1年内复发的合适LBCL患者中，可将模式转变为二线CAR-T细胞治疗（axi-cel或liso-cel）。而在Belinda研究中观察到的阴性结果，则可能反映了CAR-T细胞治疗在延迟给药或疾病控制不佳时的局限性。但这些结果不应外推至临床研究的患者之外，因为晚期复发患者在ASCT后可获得合适的结局，并且耐药机制可能因复发时间而异。例如最近一项研究对符合移植条件的患者的结局（根据复发时间）进行了审查，在原发性难治或初始诊断后12个月内复发的患者中，铂类药物挽救治疗后ASCT的5年PFS为12%，而超过2年复发的患者5年PFS为49%。然而根据当前的研究设计，尚无法确定难治性或早期复发LBCL患者（仍可获益于白细胞分离术前紧急桥接化疗），是否应重新考虑ASCT。重要的是，CAR-T细胞输注前疾病控制不佳的患者可能获益较少，因此CAR-应与其他可用选择进行权衡。

目前的3个研究仅限于适合移植患者（尽管两项研究没有年龄上限），但鉴于良好的疗效和毒性特征，一些既往认为不适合移植的患者也应提供二线CAR-T细胞治疗。毕竟符合CAR-T治疗条件的患者人群比适合移植条件的人群稍大，而在老年患者和有轻微合并症的患者中也证明了可行性（即使毒性略高）。正在进行的PILOT研究评估了liso-cel作为二线疗法用于不适合移植的侵袭性B细胞淋巴瘤患者的安全性和疗效，初步结果表明其安全性和疗效与2期关键性研究相似。即使如此，在不适合移植的高危患者中使用CAR-T细胞治疗应仔细考虑毒性风险和其他治疗选择。

作者提出R/R LBCL的二线治疗策略（图2）。

参考文献

Jason R Westin, Laurie Sehn.CAR-T-cells as a second-line therapy of large B-cell lymphoma: A paradigm shift?Blood . 2022 Mar 3;blood.2022015789. doi: 10.1182/blood.2022015789.