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研究人员表示，联合治疗对人源化免疫活性小鼠有效且安全，没有观察到小鼠的器官中有明显损伤，肿瘤和脾脏中的白细胞百分比也与对照组没有显著差异。

编者按: 随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

Part.1

自噬诱导剂可提高肿瘤浸润淋巴细胞的抗肿瘤活性

使用肿瘤浸润淋巴细胞的过继细胞疗法被证实在一些癌症中介导了有效的抗肿瘤反应。但是，肿瘤浸润淋巴细胞存在功能障碍和衰竭等问题，显著影响了治疗的效果。

研究人员评估了肿瘤浸润淋巴细胞的自噬水平，结果发现，肿瘤浸润淋巴细胞，尤其是耗竭的肿瘤浸润淋巴细胞的自噬通量明显受损。

试验显示，亚精胺治疗可以恢复肿瘤浸润淋巴细胞自噬通量。由于自噬在调节控制T细胞活化与增殖，以及增殖程序中起核心作用，研究人员观察到，亚精胺培养的肿瘤浸润淋巴细胞不易衰竭，其抑制性免疫受体PD-1、TIM3和LAG-3的表达水平较低，其增殖和细胞因子产生的能力更强，并且还可以保持较高的T细胞抗原受体储备多样性。

在随后的体内外试验中，研究人员证明了亚精胺可以显著提高肿瘤浸润淋巴细胞对自体肿瘤细胞的治疗效果。这一发现揭示了亚精胺作为一种自噬诱导剂，可以逆转肿瘤浸润淋巴细胞的功能障碍和衰竭，并随后提高肿瘤浸润淋巴细胞的抗肿瘤活性，为改善过继肿瘤浸润淋巴细胞治疗实体瘤提供了机会。

（亚精胺可改善肿瘤过继淋巴细胞的功能障碍）

Part.2、三方免疫疗法治愈免疫原性较差的肿瘤

在肿瘤患者中，经常出现多种免疫抑制机制协同作用，从而抑制宿主的抗肿瘤免疫反应。对这种免疫原性较差的肿瘤，联合免疫疗法有更好的疗效，但有效的联合免疫疗法依赖于对肿瘤细胞抗原的精确了解，而许多肿瘤并不表达抗原，即使表达，对特定患者来说，这些抗原大多也是未知的。

针对这一挑战，研究人员开发了一种通用的联合免疫治疗方法——三方免疫疗法（TRI-IT）。

第一个组成部分是由LAKs、CIKs、Vγ9Vδ2-T细胞和体外富集的肿瘤特异性T细胞（CTLs）组成的联合细胞治疗产品ACT。

第二个组成部分是全身PD-1检查点阻断。

第三个组成部分是瘤内注射针对TLR3、TLR7和TLR9的激动剂进行局部免疫刺激。

多种癌症模型试验结果表明，联合细胞治疗产品显示协同抗肿瘤作用，通过与抗PD-1抗体联合治疗进一步增强了协同抗肿瘤效果。最引人注目的是，完整的三方免疫疗法可以治愈已建立的免疫原性较差的肿瘤，并通过诱导广泛的适应性体液和细胞免疫反应诱导持久的抗肿瘤免疫。因此，功能性、适应性细胞和体液以及先天性抗肿瘤免疫应答被共同激活，以介导抗肿瘤作用。

总的来说，三方免疫疗法是一种新型、高效、无毒的联合免疫疗法。在这项研究中，研究人员对其临床前的疗效（即使是在免疫原性较差的肿瘤中）和作用模式进行了全面深入的了解，下一步将是转化为临床试验。

（TRI-IT在本地基因工程肺癌小鼠模型中显示出协同治疗效果）

Part.3、BATF缺失增强CAR-T的抗肿瘤活性

CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤方面的疗效有限，原因之一是持续暴露抗原导致的T细胞耗竭。

为了更好地理解T细胞耗竭的分子机制并确定关键调节因子，研究人员建立了体外CAR-T细胞功能减退模型进行候选基因筛选，确定转录因子BATF是导致CAR-T细胞耗竭的重要因素。

BATF结合并上调耗竭相关基因，同时调节CAR-T细胞亚型的形成。换言之，BATF是限制CAR-T细胞功能的关键因素，其缺失有可能增强CAR-T对实体瘤的抗肿瘤活性。

研究人员通过多种试验模型观察到，干扰BATF可显著影响六种CAR-T细胞和小鼠OT-1细胞的疗效。敲除BATF提高了CAR-T细胞的肿瘤消除能力，而过表达BATF则降低其能力。

从机制上讲，BATF通过结合并上调CAR-T细胞中的多个效应和记忆相关基因来驱动CAR-T细胞耗竭。敲除BATF的CAR-T细胞表现出减少的效应T细胞前体部分，并在体外和体内将群体转向更多的中央记忆型T细胞（图6和S6），这有助于更好地消除肿瘤。

（论文总结图）

Part.4、通过微波消融增强CAR-T细胞对非小细胞肺癌的治疗效果

复杂的肿瘤免疫抑制微环境和缺乏肿瘤特异性靶点阻碍了CAR-T细胞在实体肿瘤治疗中的应用。

研究人员注意到一种典型的癌基因——AXL，在非小细胞肺癌组织和细胞系中高度表达，但在正常组织中很少表达，这表明AXL可能是抗肺癌CAR-T免疫治疗的理想靶点。研究人员观察到，AXL-CAR T细胞在皮下和肺转移性肺癌异种移植模型中诱导中度肿瘤消退。

考虑到微波消融疗法已广泛应用于治疗肺、肝、肾、骨和软组织的各种良性和恶性肿瘤，并在刺激抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用，研究人员猜想，使用AXL-CAR T免疫治疗和微波消融局部治疗结合起来，可能是治疗实体瘤的新策略。

试验显示，微波消融促进了肿瘤模型中AXL-CAR T细胞的浸润，通过降低HA、增加血管生成、降低IFP和缓解缺氧，重塑了非小细胞肺癌模型中的肿瘤微环境，增强了体内AXL-CAR T细胞的活化、积累、存活、持久性和杀伤能力。

进一步研究表明，微波消融诱导肿瘤浸润AXL-CAR T细胞的活化和记忆表型，并减少其在肿瘤中的耗竭。同时，微波消融产生的改良肿瘤微环境重新编程了AXL-CAR T细胞代谢。与单CAR T细胞相比，AXL-CAR T淋巴细胞增加了线粒体氧化代谢，降低了糖酵解相关基因的表达。

研究人员表示，联合治疗对人源化免疫活性小鼠有效且安全，没有观察到小鼠的器官中有明显损伤，肿瘤和脾脏中的白细胞百分比也与对照组没有显著差异。

这一研究结果为微波消融和CAR-T细胞联合治疗提供了理论依据，一期临床试验正在进行中，以进一步评估AXL-CAR T细胞在晚期AXL阳性肺癌患者中的安全性和有效性（NCT03198052，ClinicalTrials.gov）。

(MWA促进AXL-CAR T细胞对肺癌的抗肿瘤活性)

参考文献：

1、Zhang C, Sun Y, Li S, et al. Autophagic flux restoration enhances the antitumor efficacy of tumor infiltrating lymphocytes[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2022, 10(10): e004868.

2、Borchmann S, Selenz C, Lohmann M, et al. Tripartite antigen-agnostic combination immunotherapy cures established poorly immunogenic tumors[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2022, 10(10): e004781.

3、Zhang X, Zhang C, Qiao M, et al. Depletion of BATF in CAR-T cells enhances antitumor activity by inducing resistance against exhaustion and formation of central memory cells[J]. Cancer Cell, 2022.

4、Cao B, Liu M, Wang L, et al. Remodelling of tumour microenvironment by microwave ablation potentiates immunotherapy of AXL-specific CAR T cells against non-small cell lung cancer[J]. Nature communications, 2022, 13(1): 1-16.

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