类风湿因子（Rheumatoid Ractor，以下简称RF）不建议作为体检常规，但仍有部分机构将该项指标列入体检项目（具体为啥，请看文章同样是体检，差距为什么这么大），导致很多人因为体检发现RF升高而反复求诊。

关节酸痛检查发现RF升高而不能排除类风湿而担心的情况总不在少数。虽然患者总是被告知 “RF升高而无关节肿痛等不适并不能诊断为类风湿关节炎，不必治疗”。但不明原因的RF升高，尤其是高滴度或进行性升高的RF，仍是患者心中的一根刺。

理论上，RF升高可能是B细胞过度活化和的结果，风湿病、慢性感染和肿瘤性疾病均可引起RF升高。RF升高并非总是空穴来风，应该充分理解患者的焦虑，给予安慰和支持。

虽然医学问题没有标准答案，但是解决问题可分为以下四个步骤：

1. 检查结果是否可靠？

2. 捋清楚患者的基础情况

3. 讨论RF升高的可能原因以及风险

4. 检查清单

#01

明确检查的可靠性

首先，尽管没有一种技术比其他技术具有明显的优势，但对RF检测而言，自动检测方法，例如比浊法、免疫比浊法和酶联免疫吸附测定 (ELISA)，往往比手动方法更具可重复性。

幸运的是自动检测方法已经广泛使用，多数情况下不必因检验方法不当而感到忧虑。部分机构会在检验单上标准检验方法，如：

其次，由于各个实验室RF的测量没有完全标准化，不同的测定法在各大实验室都广泛使用。因此，同一个病人在不同的实验室或使用不同的检测方法，可能会有不同的结果。多次检查得出“进行性升高”前，应该留意检查是否在同一个实验室，使用同一种方法下进行。

再次，RF往往和炎症指标血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）联合检测，应该除外急性感染的影响。如果患者检查时处于发热、急性上呼吸道感染等情况，应该等感染好转后复测。

#02

捋清患者的基础情况

捋清楚患者的基础情况是是进一步决策的前提。

除了尽可能详细地查看检验单以外，仔细查体，讨论患者的年龄相关风险，回顾基础疾病的治疗情况，回顾慢性感染和肿瘤筛查是否到位，询问家族史、吸烟史、手术史、主观不适症状和体察患者的焦虑程度，都是风险评级和检查制定的依据。

医生应该预留充足的时间和患者仔细讨论，和患者共同决策。

#03

讨论RF升高的可能原因以及风险

对于RF升高，而无关节肿痛等不适的患者。如果炎症指标（ESR、CRP）也正常，即使存在多年偶发的关节酸痛不适，也不能诊断类风湿关节炎。

然而我们面临的常常不是非黑即白的情况，风湿类疾病、非风湿类疾病和健康个体都可能出现RF升高：

第一、风湿类疾病

1. 未来发展为类风湿关节炎的可能

虽然目前尚不能诊断类风湿关节炎，患者更担忧的是未来发展为类风湿关节炎的风险，尤其是存在不典型的关节痛的情形时：RF升高有没有可能是类风湿关节炎早期的表现？

RF虽然名为类风湿因子，但RF对无关节炎的类风湿诊断特异性较差，绝大多数 RF 阳性的无症状患者不会进展为类风湿关节炎。

除了RF以外，抗CCP抗体、抗AKA抗体也是类风湿关节炎的抗体。相对于RF，抗CCP抗体对于早期不典型类风湿关节炎有更好的预测性。

有研究表明，不典型关节痛又未达到类风湿关节炎诊断的患者，如果抗CCP阳性，那么3年内诊断类风湿关节炎的可能性高达90%。RF阳性的人未必会成为类风湿关节炎，但抗CCP抗体阳性的人有很大可能成为RA。

另外，基于一般人群的研究表明，如果一种以上的类风湿关节炎抗体持续升高并且RF水平较高时，一些RF阳性的健康人会随着时间的推移而发展为类风湿。

患者可以和医生讨论既往关节肿痛的情况、家族史以及担忧的问题，必要时进一步完善抗CCP抗体、抗AKA抗体、CRP、ESR等检查。

2. 其他风湿类疾病（自身免疫病）

除了类风湿关节炎以外，许多狭义上的自身免疫病，也会出现伴随RF升高，如：

干燥综合征：75% 至 95%干燥综合征存在RF升高 ；

混合性结缔组织病：50% 至 60%混合性结缔组织病存在RF升高；

系统性红斑狼疮：15% 至 35%的红斑狼疮RF升高；

多发性肌炎或皮肌炎：5% 至 10%存在RF升高。

除了需要关注有无关节痛外，皮疹、皮肤红斑、肌肉酸痛、口干、眼干、肌肉酸痛、反复血栓形成、反复胎停等主诉可能是支持上述诊断的依据之一，应该仔细回顾病史和查体。

除了查体和问诊，上述情况均可以通过完善ANA、ENA12项、补体C3/C4来寻找依据。需要注意的是，免疫抗体的准确性和检测方法等和客观条件相关，医生应该对检验结果/检验方法的可靠性做到心中有数，必要时选择可靠检验机构/方法复测。

3. 广义自身免疫病范畴的疾病

（1）混合型冷球蛋白血症（II 型和 III 型）：40% 至 100%混合型冷球蛋白血症存在RF升高。完善冷球蛋白的试验可以辅助诊断。医生可以和检验师沟通冷球蛋白的试验检测的细节，以确保检查报告的可靠性：

检测冷球蛋白，将 10 至 20 mL 的血液吸入已预热至 37ºC 且不含抗凝剂的注射器和/或收集管中预热（不预热可能会导致假阴性结果）。

在 37°C 下凝固半至 1 小时后，通过在 37°C 下离心分离血清，置于刻度 (Wintrobe) 管中，并冷藏 (4°C) 以使冷球蛋白沉淀。在 I 型冷球蛋白血症中，沉淀通常在 24 小时内（有时不到 90 分钟）出现。

但通常需要3-5天才能完全沉淀，特别是混合型冷球蛋白，部分II型和III型冷球蛋白需要长达7天才能沉淀。

（2）原发性胆汁性肝硬化：原发性胆汁性胆管炎可能表现为无症状的RF升高，不一定都伴随疲劳和瘙痒等症状。此类患者常见的实验室检查异常包括碱性磷酸酶升高、抗线粒体抗体 (AMA)、抗核抗体 (ANA) 和高脂血症。其他发现可能包括转氨酶轻度升高和胆红素水平升高。

第二、非风湿类疾病

除了风湿病以外，非风湿类疾病，如慢性感染、肿瘤性疾病也会引起 RF 的升高：

1. 慢性感染

这是RF升高的常见原因，应回顾和检查目前是否存在乙肝、丙肝、HIV以及梅毒感染，完善EBV-DNA检查筛查EB病毒感染；有消化道症状者者进行尿素呼气试验检查幽门螺杆菌；有呼吸道症状怀疑结核感染时进行胸部CT；也需要注意排除潜在感染，如心脏彩超检查除外感染性心内膜炎。

2. 良性或者恶性肿瘤

（1）良性肿瘤：炎症或纤维化肺部疾病，如结节病可表现为RF升高，建议结合胸部CT、全身情况判断。

（2）恶性肿瘤：实体瘤患者可表现为无症状RF升高。是否进一步积极排查应结合患者的年龄和风险因素和患者共同决议。

（3）血液系统疾病：血液系统肿瘤尤其是B细胞肿瘤患者可伴RF升高。初筛可关注患者淋巴结查体以及血常规、乳酸脱氢酶、免疫球蛋白等结果。

第三、健康个体变异

高达 4% 的年轻健康个体发现 RF升高。美国的一项大型代表性人群研究中，5% 的老年人存在 RF阳性。与健康的老年人相比，患糖尿病、痛风等慢性病的老年患者的更容易出现RF阳性。

另外，吸烟与 RF阳性明显相关。由于此诊断为排除性诊断，应该结合年龄和风险因素排查后再作归因。

#04

给予患者一个明确的检查清单

讨论结束后，可根据患者个体情况列出可考虑的检查清单。

比如，对于“60岁男性，RF进行性高滴度升高，无关节痛。有糖尿病病史，吸烟40年，每天25支，未行年龄风险相关肿瘤筛查、既往慢性感染情况不明”的患者，可建议完善：

血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、碱性磷酸酶、LDH、胆红素、淀粉酶；

免疫：抗CCP抗体、抗AKA抗体、ESR、CRP、ANA、ENA12项、抗线粒体抗体 (AMA)、 补体C3 补体C4、免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA、IgE）；

冷球蛋白的试验；

感染：乙肝五项、丙肝抗体和 HIV、梅毒、EB病毒DNA定量，C13幽门螺杆菌呼吸试验，心脏超声；

肿瘤：甲状腺超声、前列腺超声、胸部+上腹部CT，胃肠镜。

总之，针对类风湿因子升高，并没有标准答案。是否需要进一步系统开展上述检查，应该结合患者的年龄相关风险、基础疾病的治疗情况、既往体检结果、家族史、吸烟史、主观不适症状和患者的焦虑程度决定。

对于一个患有慢性病长期吸烟的患者，RF升高或许有更大的可能是健康个体的变异。

然而，系统的健康情况复盘、更到位的肿瘤筛查、慢性感染的筛查、自身免疫病风险的评估、基础病治疗情况的摸底，从缓解焦虑和延长寿命的角度都有更多的获益。从这个角度来讲，我们不能一概而论地将上述检查归类为过度检查。

参考文献：

[1] Uptodate:Clinical manifestations, diagnosis, and prognosis of primary biliary cholangitis (primary biliary cirrhosis)

[2] Uptodate:Rheumatoid factor: Biology and utility of measurement

[3] Uptodate:Biologic markers in the diagnosis and assessment of rheumatoid arthritis

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