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目前，免疫疗法主要集中在靶向T细胞和自然杀伤细胞上，而B细胞作为肿瘤浸润性白细胞中最丰富的细胞类型之一[1]，我们对它在抗肿瘤免疫中发挥的作用还不清楚。

本周的《自然》杂志上，哈佛大学医学院和布莱根和妇女医院以及博德研究所的研究团队发表最新研究成果[2]，他们发现了一组随肿瘤发展而特异性扩增的B细胞，表达粘蛋白结构域1（TIM-1），TIM-1的B细胞特异性缺失能够抑制肿瘤生长，通过增强I型干扰素（IFN）反应，促进B细胞激活和抗原呈递，使得肿瘤特异性效应T细胞反应增强。

这项研究表明，表达TIM-1的B细胞可作为免疫治疗的一个潜在新靶点，促进抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。

在B16F10黑色素瘤小鼠中，研究人员发现，与非肿瘤引流淋巴结（ndLN）相比，肿瘤引流淋巴结（dLN）中B细胞浸润更多，使用抗CD20单抗清除B细胞后，黑色素瘤增长显著增强。RNA测序分析显示，与淋巴组织的B细胞相比，肿瘤浸润B细胞有不同的表达谱，反映了与B细胞激活有关的增殖和迁移通路。

研究人员对肿瘤、ndLN和dLN中逐渐增加的B细胞亚群进行了分析，将它们分成了5个亚群，其中第3个主要来自具有增殖和生发中心样谱系的dLN中，随肿瘤生长而增加，这表明，这组B细胞存在响应黑色素瘤生长的特异性诱导。

5个B细胞亚群在不同部位的分布（f）和第3个亚群水平在不同部位随时间的变化（g）

研究人员分析了它们的细胞表面标志物，发现它们表达编码特定标志物的基因，尤其是编码TIM-1的Havcr1，在B16F10肿瘤模型中，TIM-1+B细胞在肿瘤中浸润很少，但在淋巴组织中存在较多，尤其是优先在dLN中增加。

TIM-1是TIM家族的成员之一，在肿瘤中研究较少，根据大量RNA测序和流式细胞术分析，dLN中的TIM-1+B细胞具有独特的表达特征，富集了B细胞活化和增殖的基因。来自B16F10黑色素瘤小鼠dLN的TIM-1+B细胞还高表达多种在T细胞上表达的共抑制和免疫调节分子，包括PD-1、TIGIT、LAG3、TIM-3、CD39、CD37和IL-10。

在乳腺癌、卵巢癌和肺癌等患者中，未接受过免疫检查点抑制剂治疗的，B细胞中TIM-1+B细胞较多，而接受过的则显著下降。Havcr1的高表达也与肺癌、胰腺癌和胃癌患者较差的总生存期有关。一切证据都指向，TIM-1+B细胞可能与免疫抑制和肿瘤发展有关。

于是，研究人员条件性敲除了B细胞上的Havcr1，一举抑制了肿瘤的生长，这表明，TIM-1不仅是表达检查点受体的B细胞的标志物，它本身也具有调节肿瘤生长的功能。使用高亲和力抗TIM-1抗体（3B3）治疗B16F10小鼠，也导致了和条件性敲除相似的肿瘤生长抑制，当然，前提条件是存在B细胞和B细胞上TIM-1的表达。

B细胞特异性敲除Havcr1的小鼠（红）相比对照组的肿瘤体积变化

在B细胞特异性Havcr1敲除的小鼠中，肿瘤的免疫细胞浸润相比对照组增加，尤其是CD8+T细胞，同时，调节性T细胞减少，使得CD8+T细胞:调节性T细胞的比值增加了大约4倍。增加的CD8+T细胞具有效应/细胞毒性表型相关基因（Gzmb、Gzma、Gzmc、Prf1、Ifng和Ccl4）表达。因此，B细胞缺失TIM-1会增加效应CD8+T细胞，对肿瘤的杀伤力增强。

B细胞特异性敲除Havcr1的小鼠（红）CD8+T细胞的基因表达

B细胞特异性Havcr1敲除的B细胞和肿瘤中，响应I型和II型IFN的基因表达增加，I型IFN是B细胞稳态和反应的关键调节因子，可以增强B细胞受体（BCR）驱动的B细胞激活、共刺激和抗原呈递。随后，研究人员也确实发现了BCR信号通路、B细胞激活、抗原加工、T细胞抗原呈递和共刺激基因表达的富集。与此同时，肿瘤和淋巴组织的体液免疫几乎没有受到任何影响。

B细胞特异性Havcr1敲除的B细胞以MHC-II依赖性方式进行抗原呈递，诱导了更多的T细胞增殖，MHC-II阻断消除了Havcr1敲除带来的肿瘤减小的效果，这显示了由MHC-II介导的抗原呈递在B细胞特异性Havcr1敲除相关肿瘤调控中的关键作用。

由此可见，TIM-1是B细胞激活的一个关键检查点，TIM-1影响B细胞中I型干扰素反应，限制B细胞的激活、抗原呈递和共刺激，突出了TIM-1作为“释放”B细胞反应，从而促进抗肿瘤免疫的潜在靶点的可行性。

另外，对B细胞上特定检查点分子的识别也有助于利用适应性免疫系统的“另一臂”，提高治疗效果，扩大免疫检查点抑制剂在癌症免疫治疗中的应用。

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参考文献：

[1] Thorsson V, Gibbs D L, Brown S D, et al. The immune landscape of cancer[J]. Immunity, 2018, 48(4): 812-830. e14.

[2] Bod, L., Kye, YC., Shi, J. et al. B-cell-specific checkpoint molecules that regulate anti-tumour immunity. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06231-0

本文作者 ｜ 应雨妍