B细胞的分化发育

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B细胞的分化发育

2023-07-23 03:55| 来源: 网络整理| 查看: 265

1. B细胞的知识背景

B淋巴细胞,简称B细胞,由哺乳动物骨髓(Bone Marrow)或鸟类法氏囊中淋巴样干细胞发育而来。成熟B细胞定居于外周淋巴器官的淋巴小结内。 它有两大功能:主要功能为分泌抗体;次要功能为抗原递呈。

从最初的造血干细胞到成熟的B细胞都是在骨髓中完成,并在其中经历两个标志性事件:功能性B细胞受体(BCR)的表达 和 自身耐受的形成,其中骨髓微环境发挥重要作用(包括基质细胞表达的细胞因子和黏附分子)。

B细胞的发育过程

2. 功能性BCR的表达

BCR是表达于B细胞表面的免疫球蛋白,即mIg(膜型免疫球蛋白),有两种膜型球蛋白是可以挂在B细胞的膜表面成为BCR(IgM和IgD)。 B细胞和BCR的关系为:B细胞通过BCR识别抗原,接受刺激,启动体液免疫应答。

B细胞和BCR

2.1 BCR的胚系基因结构

编码BCR的基因在胚系阶段以分割的、数量众多的基因片段的形式存在(在下面图中称为“胚系基因”)。而在B细胞发育过程中,这些基因片段通过重排和组合,成为完整的基因,通过转录和蛋白合成,进而产生识别各种抗原的BCR。

胚系基因的重排 重链基因群 位于第14号染色体长臂 可变区:V基因片段、D基因片段、J基因片段 恒定区基因:C基因片段 轻链基因群 k和λ分别位于2号染色体断臂和22号染色体长臂 可变区:V基因片段、J基因片段

恒定区基因:C基因片段

重链基因区和轻链基因区 2.2 BCR基因重排及其机制

VDJ重排:通过重组酶的作用,可以从众多V(D)基因片段中将一个V片段,一个D片段(轻链无D片段)和一个J片段重排在一起,形成V(D)J连接。 Ig胚系基因重排有明显的程序化:首先完成重链基因重排;然后再做轻链基因重排

VDJ重排形成BCR的过程 等位排斥:该机制同时存在于重链和轻链,一条染色体上的基因重排成功后,抑制另一条染色体。 同型排斥(轻链):k轻链基因重排成功后抑制λ轻链基因的重排。(k:λ比例-人2:1|鼠20:1)

对于遗传上是杂合子的个体来说,如此一来便保证了克隆单一性,产生了特殊的排斥机制。使得一个B细胞克隆只表达一种BCR,只分泌一种抗体。

2.3 BCR多样性产生的机制

BCR具有抗原结合特异性,人的一生中接触抗原的种类是极多的,因此我们需要一个容量巨大的BCR库,赋予个体识别各种抗原、产生特异性抗体。我们人类每个个体的BCR多样性高达5-10x1013。其实抗体的产生是完全随机的,病毒攻击人体时,我们的身体可能会产生上百万种抗体,然后每种抗体去和入侵的病毒对接(碰运气),总有1个或2个能和病毒结合(将其保留下来),不能结合的B细胞就被凋亡,本质上是通过不断的筛选来获得亲和力很高的抗体的。这种选择的前提是,要求BCR多样性基数要大!

2.3.1 组合多样性

V(D)J重排造成的多样性,排列可达1.9x106

2.3.2 连接多样性

Ig基因片段重排的过程中,有插入、替换或缺失核苷酸的情况,从而产生新的序列

2.3.3 受体编辑

一些已经完成基因重排并成功表达BCR(mIgM)的B细胞识别自身抗原后未被克隆清除,而是发生RAG基因重新活化:合成新的轻链,导致轻链VJ再次重排。如果成功不再识别自身抗原,那么获得新的BCR,如果改造失败(仍然会对自身抗原攻击),那么细胞凋亡。

2.3.4 体细胞高频突变(SHM)

在已完成的Ig重排基础上,成熟B细胞在外周淋巴器官发生中心接受抗原刺激后产生的碱基突变。这种突变增加抗体多样性,导致抗体的亲和成熟。 正常体细胞突变:10-9(十亿次碱基复制错误一次); 高频突变期B细胞:10-3(一千次碱基复制错误一次),仅指编码BCR的这段基因突变频率高

3. B细胞在中枢免疫器官中的分化发育 3.1 未成熟B细胞完成BCR的表达 B细胞在中枢免疫器官中的分化发育 3.2 B细胞中枢免疫耐受的形成--阴性选择

自身免疫耐受:免疫系统对自身抗原的无反应状态。

阴性选择 对自身抗原无免疫反应(阴性)的B细胞--存活 对自身抗原有免疫反应(阳性)的B细胞--清除(3种方式) (1)克隆清除:与自身抗原结合,导致细胞凋亡 (2)受体编辑:重新激活Rag酶,合成新的轻链 (3)细胞失能:下调mIgM,使失去抗原识别能力,进入外周

注意:BCR与自身抗原的亲和力决定了它选择哪种处理方式



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