稳定性试验发现，衍生物9的水溶液和混悬液极不稳定，主要原因是2位碳原子及其氨基侧链，所以Leo Sternbach博士决定利用弱酸对其进行水解，令人兴奋的是水解产物11的镇静作用与化合物9相当，进一步利用三氯化磷去掉氧原子后得衍生物12，其镇静活性略有提高，这一结构上的改变为后续的构效关系研究拓宽了道路。

在衍生物12的基础上，Leo Sternbach博士及其团队对其进行了全面的构效关系研究，构效关系研究表明：A环：在7位，引入吸电子基团如NO2、CF3等可增强衍生物的生物活性，而引入给电子基团如甲基、甲氧基等则使活性降低，而在其他的位置引入基团则活性均降低。B环：在1位上引入甲基则活性增强，而引入更大的基团时则活性降低，如引入正丁基时则没有生物活性。C环：在2′位引入卤素时(如F、Cl)则使衍生物的活性增强，而在4′引入取代基则活性降低。

罗氏公司在研发苯二氮卓类镇静药的过程中，合成了3000个相关的化合物，但只有氯氮卓9和地西泮13两个获得了成功。1963年，Diazepam (Valium安定)地西泮上市，成为了历史上第一个年销售额10亿美元的“重磅炸弹”药物。谈起这一首个重磅药物，美国报纸说它使得充满焦虑的美国主流社会以半娱乐心态服用药物的文化获得松绑。

惠氏公司也在氯氮卓的基础上，开发出了奥沙西泮(Oxazepam)。而睡眠障碍由硝基安定治疗，商品名Mogadon，于1965年引入。替马西泮于1969年引入。盐酸氟胺安定，商品名Dalmane，于1973年上市。到了1983年，共有17种苯氮卓类药物上市，年销量超过了30亿，而今天已经有29种同类药物上市了。对于焦虑、失落、失眠和压力大等症状，药物需要长期服用，甚至要数年。到1970年代，苯氮卓类药物成为临床上最常用的处方药，估计有5分之一的女性和10分之一的男性都服用它们。

总之，地西泮(Diazepam)正是研究者正视偶然化学实验失败和偶然的失误而执着开发成功的镇静药，是历史上第一个年销售额超过10亿美元的“巨磅炸弹”级的药物，同时也是抗焦虑活性的“金标准”。历史总是充满着偶然与必然，但机会是留给那些有准备的人；而好奇心、观察力、创造力与探索精神成就了传奇药物，成就了传奇的科学人生。也正因为地西泮及不断涌现同一家族药物使Roche公司进入制药工业巨人的行列。正所谓千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始“安定”。

文章来源：“药渡”/作者“人成言”

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