前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症，据估计约40%～50%的前列腺癌与遗传因素相关。流行病学和家系研究证实前列腺癌有明显的家族聚集性，在这些家族性前列腺癌中，遗传因素扮演了尤为重要的角色。目前已证实多个DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关。

以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因，其他DNA损伤修复基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）也被认为与前列腺癌风险升高相关。其他与遗传性前列腺癌可能相关的基因还包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高，还使前列腺癌具有独特的临床病理表型，如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。

同时上述易感基因胚系突变也是药物靶点，因此家族遗传性前列腺癌的临床管理策略与散发性前列腺癌有较大差异。

一、DNA损伤修复基因胚系突变前列腺癌

尽管在局限期前列腺癌中，DNA损伤修复基因胚系突变频率较低（4.6%），但在转移性前列腺癌中，高达11.8%（82/692）的患者携带DNA损伤修复基因胚系突变，包括BRCA2（突变率5.3%）、ATM（突变率1.6%）、CHEK2（突变率1.9%）、BRCA1（突变率0.9%）、RAD51D（突变率0.4%）和PALB2（突变率0.4%）。

上述基因的致病性胚系突变与男性前列腺癌风险升高密切相关。一项纳入1 864例前列腺癌患者的研究发现，携带BRCA2胚系突变的男性在65岁时罹患前列腺癌的风险相较非携带者升高8.6倍，绝对风险约15%。另一项研究通过对携带胚系BRCA1或BRCA2突变的男性逐年进行前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）筛查，并对PSA异常者行穿刺活检后发现，BRCA1或BRCA2突变携带者有更高的前列腺癌发病率，并且发生中危、高危前列腺癌的比例高于非携带者。除BRCA1/2基因外，其他DNA损伤修复基因的胚系突变也可能不同程度的增加前列腺癌的发病风险。

DNA损伤修复基因胚系突变不仅与前列腺癌的发病风险相关，还与肿瘤的快速进展和不良预后相关。加拿大的一项队列研究通过对319例转移性去势抵抗性前列腺癌患者行DNA损伤修复基因胚系突变检测后发现，携带包括BRCA2、ATM、CDK12、PALB2和FANCA等基因胚系突变的患者接受去势治疗后（androgen-deprivation therapy，ADT）进展至去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的时间较非突变患者缩短（11.8个月 vs. 19.0个月），同时突变患者在转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）一线接受新型内分泌治疗后PSA进展较非突变患者显著加快（3.3个月 vs. 6.2个月，P=0.01）。国内一项研究数据表明，携带胚系DNA损伤修复基因突变的新发转移性激素敏感性前列腺癌患者对比无突变患者，将更快进展至去势抵抗阶段（8.3个月 vs. 13.2个月，HR=2.37，P50%，而非携带患者中仅17%（23/133）在12周内出现PSA下降>50%（P