介绍

创伤性脑损伤 (TBI) 是主要的全球健康问题，也是创伤后发病率和死亡率的主要原因。颅外器官功能障碍在 严重TBI 后很常见，可能会显著影响临床护理和结果。颅外多器官功能障碍对受伤大脑的后果包括脑血流量减少、脑缺氧、代谢改变、酸中毒和出血，所有这些都可能导致继发性脑损伤和不良的临床结果。尽管多器官功能障碍对严重 TBI 结果有影响，但与其他重症监护模式（如脓毒症）中的器官功能障碍相比，它仍然是一个研究不足的话题。在这篇综述中，我们的目标是：1) 总结严重 TBI 后颅外多器官功能障碍的流行病学；2) 检查可能参与严重 TBI 后多器官功能障碍发展的相关机制；3) 讨论护理这些复杂患者的临床治疗策略。我们希望这可以为临床医生和科学家提供一个框架，以开始研究旨在保护严重 TBI 后的非神经器官系统，最终减少继发性脑损伤并改善神经系统结果。

严重 TBI 后多器官功能障碍的流行病学 传统上，严重 TBI 后的颅外器官功能障碍是在单个器官系统的基础上进行研究的，尽管最近的数据表明 TBI 后的多系统器官功能障碍很常见，并且可能与单个器官系统具有相似的机械和病理生理特征功能障碍。我们认为，纠正与 TBI 相关的器官衰竭可能是改善临床结果的重要目标，尽管尚未得到证实。基于这些考虑，本节将首先考虑严重 TBI 后个体器官系统功能障碍的流行病学，然后讨论与严重 TBI 相关的多器官功能障碍。严重 TBI 后的个体器官系统功能障碍 循环功能障碍（休克和心脏功能障碍）已成为严重 TBI 后日益公认的并发症。休克和心脏功能障碍具有临床相关性，因为在受损大脑血管自动调节能力受损的情况下，它会影响早期脑灌注。虽然最近才对严重 TBI 后心脏功能障碍的流行病学有了更好的了解，但长期以来人们已经认识到循环休克与严重 TBI 患者有害结果相关。流行病学研究表明，严重 TBI 后早期低血压与死亡率增加密切相关，这表明在受伤后早期维持收缩压可能对保护受伤大脑的脑血流量很重要。早在 1978 年，Miller 等人就证明早期低血压是严重 TBI 后死亡率增加的预测因素。从那时起，几项流行病学研究证实了这种关联，尽管低血压的定义从低至收缩压 (SBP) ) 小于 80mmHg和小于 120mmHg的 SBP。最近的研究已经改进了用于优化严重 TBI 结局的血压阈值，表明更高的阈值和年龄依赖性。最新的脑外伤基金会严重创伤性脑损伤治疗指南反映了新见解，该指南建议 50-69 岁患者的 SBP>100 mmHg，15岁-49 岁或大于 70 岁患者的 SBP > 110 mmHg 。随着现代和便携式心脏成像方式的出现，在过去十年中对严重 TBI 后的心脏功能障碍进行了更彻底的评估。虽然应激性心肌病在蛛网膜下腔出血（36% 的患者受到影响）等急性脑损伤后已得到广泛认可，但 TBI 的流行病学尚不完善。根据有限的 TBI 研究，据报道使用传统超声心动图评估的发生率高达 22%，当使用更敏感的左心室功能参数（如整体纵向应变）时，发生率在 10-38% 之间。据报道，心脏功能障碍在损伤严重程度较高的患者中更为常见，并且其血液动力学和组织学特征表明交感神经激活可能是潜在的病因。严重 TBI 后，急性心功能不全被认为会导致低血压、脑血流量和继发性脑损伤。重要的是，虽然心脏功能障碍发生在受伤后的早期（此时受伤的大脑对脑血流量减少最敏感），但在 TBI 后住院的第一周内观察到心脏功能有所改善。合起来，早通过及时识别和目标导向的血流动力学治疗，心脏功能障碍和循环休克都代表了减少继发性脑损伤和改善严重 TBI 后结果的潜在可改变因素。不幸的是，当前和过去的严重 TBI 指南没有评论在治疗 TBI 相关休克时评估心脏状态，直到进一步证据积累。TBI 伴随着一系列肺功能障碍，广泛归入急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的临床范畴。虽然急性脑损伤后 ARDS 的病理生理特征已经被描述了几十年，但缺乏前瞻性临床试验来了解严重 TBI 人群的最佳治疗。

TBI 临床定义的异质性以及 ARDS 定义的演变也严重阻碍了对该问题的研究。来自回顾性研究的现有数据表明 TBI 后 ARDS 的发生率超过 20%，并且因所使用的 ARDS 定义而异。TBI 后发生 ARDS 的显著风险因素包括年龄、损伤严重程度和旨在诱发高血压的临床治疗策略。严重 TBI 后发生 ARDS一直与较差的临床和功能结果相关。例如，对创伤性昏迷数据库的分析得出结论，TBI 后肺损伤的发展与死亡或持续植物人状态的几率几乎增加有关，独立于格拉斯哥昏迷量表；这些临床观察结果已在最近的研究中得到证实。急性肾损伤 (AKI) 是一种常见的器官损伤，包括 TBI 在内的多种危重疾病。据报道，TBI 后 AKI 的发生率为 8-14%。此外，AKI 的发展一直与 TBI 后较差的临床和功能结果相关。TBI 后 AKI 的病因包括继发于 TBI 后交感神经激活的潜在儿茶酚胺过量，以及 TBI 中高颅内压的治疗，例如使用高渗溶液可为有受伤风险的肾脏提供高氯负荷.最终，AKI 会导致多种下游后果，包括酸中毒、严重的电解质紊乱和液体治疗困难；这些后果为 AKI 导致继发性脑损伤和严重脑损伤后患者预后不佳提供了途径。和多器官功能障碍的临床影响。研究多器官功能障碍流行病学的主要问题是严重 TBI 文献中使用的定义的异质性。虽然先前的研究使用单个器官系统临床综合征（如休克、急性呼吸窘迫综合征、肺炎和脓毒症）的参数来描述多器官功能障碍，但最近的研究使用了临床评分系统。即使在临床评分系统中，关于最佳系统仍存在争议，例如丹佛评分、多器官功能障碍综合征 (MODS) 评分和序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分。尽管评分确定存在差异，但所有评分都具有预测重度 TBI 患者预后的比较区分能力，SOFA 评分在一般创伤人群的敏感性和特异性特征之间取得了最大的平衡。在多个评分系统中，SOFA 评分已成为广泛使用的评分系统，用于描述ICU器官功能障碍，现已纳入脓毒症的全球定义，并且在检查非神经器官的研究中越来越受欢迎包括严重 TBI 在内的神经ICU领域的多种神经损伤范式中的功能障碍。使用 SOFA 评分来描述 TBI 后的多器官功能障碍，计算五个组成系统（心血管、呼吸、凝血、肾和肝）的综合评分，选择 临界点来定义多器官功能障碍，观察到近 40% 的中重度 TBI 患者在住院的前 10 天内出现多器官功能障碍，其中大部分器官功能障碍是心肺器官衰竭。在这一人群中，多器官功能障碍患者的住院死亡率增加。个体器官功能障碍和多器官功能障碍的负担增加一直与 TBI 后更差的临床和功能结果相关，超出单独神经损伤的严重程度。

因此，了解多器官功能障碍的潜在机制、制定预防措施以及检查治疗方面的治疗进展都可能代表减少继发性脑损伤和改善严重 TBI 患者预后的可行途径。在下一节中，我们将讨论已知的导致严重 TBI 后多器官功能障碍发展的病理生理机制。

严重 TBI 后多器官功能障碍的机制

严重 TBI 后，一系列自主神经和炎症介质被释放到循环中，导致广泛的器官影响和功能障碍，最终导致继发性脑损伤。自主神经功能障碍被认为是 TBI 后多器官功能障碍的病理生理学的核心。严重的 TBI 通过激活下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴和交感神经系统导致中枢和外周自主神经张力的变化和广泛的儿茶酚胺释放。由此产生的交感神经系统激活对全身一系列器官系统的功能产生直接影响。此外，自主神经功能障碍可能通过肾上腺素能受体激活和刺激淋巴器官（如脾脏）释放细胞因子而导致过度全身炎症；如下文详细讨论的，系统性炎症可进一步导致严重 TBI 后继发性脑损伤，这超出了单独的自主神经功能障碍的影响。虽然交感神经激活最初可能通过保留流向多个器官床的血流（包括脑血流，在脑自动调节受损的情况下）起到保护作用，但最终可能会变得适应不良并导致终末器官功能障碍。交感神经激活对心肺的影响包括全身血管收缩、心肌工作负荷和需氧量增加以及肺血管压力大幅增加。交感神经激活的胃肠道作用可导致肠道微生物群的改变和黏膜萎缩，这可能会增加肠道通透性并增加细菌易位至体循环的风险。严重 TBI 后发生急性肾损伤，部分原因是交感神经激活，导致肾小球灌注减少。因此，自主神经功能障碍可导致严重 TBI 后广泛的非神经器官损伤和功能障碍，在严重 TBI 后在适应性和适应不良的交感神经激活之间取得平衡是未来 TBI 研究的重要目标。严重的 TBI 会引起强烈的炎症反应，在局部受伤的神经组织和全身表现出来。免疫反应部分是由原发性损伤（钝性、穿透性或两者的组合）引起的神经元和神经胶质死亡引发的。人类和动物数据的结合表明，对损伤的急性神经炎症反应包括血脑屏障通透性增加、血源性巨噬细胞迁移到受损大脑、激活常驻小胶质细胞以及最终释放炎症介质。虽然历史上认为活化的常驻小胶质细胞具有促炎亚型 (M1) 或抗炎特性 (M2)，但新出现的数据表明，它们在脑损伤后的作用更为复杂和微妙。虽然旨在起到保护作用，但如果炎症反应的幅度、位置和持续时间没有得到适当调节，最终证明是有害的。例如，活化的中性粒细胞浸润到肺中可能会使肺更容易受到来自通气的机械应力的影响，从而导致对肺的“双重打击”。免疫激活可以是持久的，有证据表明小胶质细胞的变化可能会在最初的损伤后持续数年。严重的 TBI 会导致炎症介质和细胞因子水平的变化，例如白细胞介素 (IL)。在许多情况下，例如对于 IL-6，损伤程度和严重程度之间似乎存在相关性。这是特别重要的，因为有证据表明 IL-6、-8 和 -10 水平升高与 TBI 后的多系统器官功能障碍有关，超出了单独的损伤严重程度特征。因此，利用神经炎症的保护方面，同时限制炎症反应的有害局部和全身后果是严重 TBI 的重要研究重点。凝血途径的适应不良激活也可能导致严重 TBI 后持续的器官功能障碍，并且与不良结果密切相关。凝血病通常涉及患者和损伤因素之间复杂的动态相互作用，导致大量组织因子释放 和高纤维蛋白血症TBI 后急性凝血病的发生率在文献中差异很大（10-90%），尽管荟萃分析表明大约三分之一的 TBI 患者出现凝血病，损伤严重程度是主要危险因素。由于研究之间的异质性和凝血病的不同定义，TBI 后急性凝血病的流行病学检查进一步复杂化；例如，在 Epsetin 等人进行的荟萃分析中，研究文献中使用了超过 19 种使用不同凝血值的急性凝血病的拟议定义。最终，适应不良性凝血病是弥散性血管内凝血 (DIC) 综合征的一种表现，可导致出血、微血栓形成和缺血性和出血性病因引起的继发性脑损伤。这与观察到的急性凝血病与 TBI 患者预后不良的关联一致，包括死亡率增加、机械通气持续时间增加和功能障碍更严重。相关机制和临床后果总结在图1中。虽然在其他神经系统和重症监护损伤范例中，其他机制与导致颅外器官功能障碍有关，但在严重 TBI 中几乎没有人类数据。例如，线粒体功能障碍是脓毒症中多器官功能障碍的一个相关且越来越多研究的机制。此外，遗传变异可能导致器官功能障碍，并已在其他脑损伤范例中进行了研究。例如，蛛网膜下腔出血的肾上腺素受体多态性和心脏功能障碍。为了更细致地了解这些机制如何导致严重 TBI 后的多器官功能障碍，需要进一步研究。

临床治疗：

严重 TBI 的广泛全身影响需要旨在减少继发性脑损伤的多器官系统治疗。虽然初始治疗侧重于大脑特定目标，但预防和治疗颅外器官功能障碍是临床优先事项。与严重脓毒症需要考虑多器官系统类似，严重 TBI 的治疗需要平衡经常相互竞争的治疗策略的优化。由于重度脓毒症的治疗始于“源头控制”以防止初始损伤的进一步传播，重度 TBI 的治疗始于尝试通过去除肿块和降低颅内压 (ICP) 来控制持续的脑损伤。维持足够的脑血流量(CBF) 在预防继发性神经损伤和促进功能恢复方面至关重要，当脑血管自动调节因创伤而改变时尤其重要。CBF 在临床环境中很少以连续方式直接测量，因此脑灌注压 (CPP) 或 [平均动脉压 (MAP) - ICP] 被用作适当血流量的替代指标。现有的最佳证据和当代指南 建议将成人的 CPP 维持在 60-70 mmHg之间。处理严重 TBI 后呼吸衰竭的最佳策略仍未确定。尽管进行了大量研究，但最佳通气策略或氧合目标仍不清楚。两个特别关注的领域是如何应用 PEEP在颅内压升高的情况下安全以及如何使用机械通气来增加受损大脑的氧合。一般来说，中等水平的 PEEP 可以安全使用，而不会增加 ICP 的显著风险，尽管当 ICP 监测到位时可以进行最佳设定。此外，2 期 BOOST-2 研究已经检查了通过优化机械呼吸机设置来增加脑氧合的方案，目前正在 ongling 3 期 BOOST-3 研究中进一步研究。严重 TBI 后的呼吸衰竭是令人感兴趣的，因为许多用于严重呼吸衰竭的常用治疗策略与 TBI 治疗不一致。例如，在颅神经外科手术后使用功能不全的脑穹窿或多个颅内监视器进行俯卧位在后勤上是困难的并且有潜在危险。允许性高碳酸血症及其相关的脑血管舒张，可导致难治性颅内高压。因此，建议将 PaCO2 保持在 35-40mmHg 之间。虽然准确的可接受的正常下限存在争议，但不鼓励预防性过度通气来治疗ICP（在缺乏颈静脉氧饱和度等先进监测技术的情况下），因为它会降低 CBF 并导致缺血。TBI 后的氧气治疗是正在进行的研究领域，通过试验评估高压氧或脑组织氧张力指导的治疗策略是否有益。有关氧气治疗的问题扩展到两者PaO2 目标以及通过手术放置脑组织氧监测器测量脑组织内氧含量 (PbtO2) 本身的效用 69。尽管可能被认为是可接受的 PaO2 目标，但使用 PbtO2 的治疗范式可能会导致输氧，并担心可能发展为肺氧毒性。此外，应针对的最小 PaO2 仍不清楚；虽然最近的研究表明目标 > 90 mmHg，但数据有限。机械通气模式以及哪些因素对 ICP 的影响最大，但在很大程度上尚未得到充分研究，尽管现有数据表明 PEEP 可以安全应用，而 ICP 不会发生显著变化。在严重 TBI 的情况下，使用肺保护性通气治疗呼吸衰竭以及呼吸机衰竭救援策略对医生提出了几个独特的挑战，并代表了重要的研究重点。血压的维持允许对血管自动调节受损的受伤大脑提供足够的 CPP。当前指南建议 50-69 岁患者的最低收缩压为 100 mmHg，15-49 岁或 > 70 岁患者的最低收缩压为 110 mmHg，并且源自之前讨论的多项流行病学研究，包括早期数据表明成年患者单次低血压定义为 SBP