本文将对两个系统在预测药物体内过程中的应用进行介绍。

BCS和BDDCS简介

1. BCS

1995年Amidon授提出的BCS，根据溶解度和渗透性高低，将药物分为简单的4类，见图1。

图1生物药剂学分类系统

该系统最成功的应用，就是解释了药物的溶出度和胃肠道渗透性是影响药物吸收程度和速度的基本参数，使得我们可以通过体外数据预测药物体内的生物利用度。

美国食品药品监督管理局(FDA)于2000年采纳该系统作为评审仿制药免除人体生物等效性研究的理论基础。

根据美国FDA仿制药指南，口服固体速释制剂若能在体外证实具有高溶解度和高渗透性(第1类药物)，并且可以满足FDA快速溶出的标准，则可以申请人体生物等效性试验的豁免。

2. BDDCS

Benet教授课题组通过大量数据观察，发现体内代谢程度与渗透性具有良好相关性，进一步在BCS上加以改进，提出使用代谢程度代替渗透性指标进行药物分类，即BDDCS，见图2。

图2 基于药物体内处置的生物药剂学分类系统

在此基础上，Benet教授联合Amidon教授建议监管部门可以使用代谢程度用作判断符合体内生物等效试验豁免的第1类药物(如FDA为≥90%吸收)的替代标准，欧洲药品管理局(EMA) 已于2010年的生物等效性指导原则中采纳此建议。

BCS和BDDCS异同

1.BCS和BDDCS的目的和理论基础

BDDCS和BCS的建立，基于不同的应用目的和理论基础。

BCS建立的目的在于使用体外数据预测药物体内生物利用度，其理论基础是以吸收程度来定义药物的渗透性，即在体内具有高吸收程度的药物具有高渗透性。

BDDCS建立目的旨在预测药物体内分布，以及发生肝脏和小肠相互作用的可能性，其理论基础是基于代谢程度与小肠渗透性的良好相关性。

2.渗透性定义

BCS和BDDCS虽然在分类时都提到了渗透性，但却不完全一致。

BCS使用吸收程度定义渗透性，并且当体外渗透性与体内吸收出现不一致的情况时，倾向于使用吸收数据进行分类。

如索他洛尔、头孢氨苄等，其体内显示了大于90%的吸收程度，在BCS中定义为高吸收的第1类药物;但这些药物在体外试验中均显示为低渗透性，故BDDCS将这些药物分为第3类药物。

2.1 体外渗透性与体内吸收程度的差异

药物吸收的过程是指药物从给药部位进入血液循环的过程。

口服药物从小肠的吸收也就是药物穿过小肠细胞进入血液循环的过程，亦称膜转运过程，主要有细胞旁路通道( paracellular pathway) 及细胞跨膜转运通道(transcellular pathway) 两种。

其中细胞跨膜转运细分为被动跨膜转运、载体协助跨膜转运以及膜动转运3种形式。因此，当体外细胞实验(如Caco-2细胞)与体内吸收程度出现差异的情况时，最有可能的两种情况是:

① 细胞旁路通道差异。

Caco-2细胞间紧密连接(tight junction)的致密程度高于人体小肠细胞，水溶性药物不易通过细胞旁路，导致一些水溶性药物在体外实验中显示了低渗透性;但在人体内却可以达到大于90%吸收，如根据现阶段研究认为索他洛尔主要以细胞旁路的方式吸收。

② 转运体表达差异。

Caco-2细胞的转运体表达与人体小肠细胞并不完全一致，如头孢氨苄主要经寡肽转运体PEPT1转运，而该转运体在人体小肠细胞的表达是Caco-2细胞的10余倍，因此头孢氨苄在人体可达到大于90%吸收。

2.2 渗透性与吸收程度

BCS以吸收程度来定义渗透性，因此只要药物在体内可以达到大于90%吸收，均被认为具有高渗透性。

所以严格意义来讲，BCS分类更多使用的是吸收程度。

根据FDA2009年的统计，在51种BCS第1类药物中，有14种为低渗透性药物。

当体外数据与体内数据产生差异时，FDA倾向于使用体内吸收数据;同时FDA也建议，对于被动跨膜转运的药物，尽量减少使用非人体试验来源的数据。

因此如“2. 2”项所述，BCS的分类，并不着重区分药物在体内的不同吸收途径(细胞旁路通道、被动跨膜转运、载体协助跨膜转运等)，而更侧重于吸收结果(吸收程度)。

使用人体试验数据的优势是，避免了上述提到的体外渗透性模型与人体小肠细胞差异的问题。

但目前尚未从定义上规避渗透性和吸收程度存在差异的问题。例如根据2000年的FDA指南，药物渗透性的分类可以使用体内药动学方法或体外渗透性方法来确定，其中人体试验包括物料平衡试验、绝对生物利用度试验和体内小肠灌流试验;动物体内实验包括体内小肠灌流实验和原位小肠灌流实验;体外实验包括人体或动物小肠组织跨膜实验及单层上皮细胞转运实验。

值得一提的是，欧洲药品管理局(EMA)2010年的生物等效性指南已经明确使用吸收程度代替了渗透性，并规定只接受人体绝对生物利用度和质量守恒数据，用作BCS分类的判定标准，而不再使用渗透性数据。

2.3 渗透性与代谢程度

BDDCS使用药物代谢程度作为分类依据。

根据欧洲EMA 指南，高代谢程度定义为:口服给药后，从尿液和粪便中检测到的一相代谢产物和二相代谢产物超过给药剂量的85%。

由高代谢程度，我们可以很容易地判断药物的吸收程度，因为药物只有吸收进入体内才可以发生一相和二相代谢，所以BDDCS第1类和第2类药物均可以在体内达到较高的吸收程度。

因此，代谢程度可以作为判断药物吸收程度的补充替代指标;而通过对药物代谢程度的掌握，也纠正了既往BCS一些分类错误的药物，如对乙酰氨基酚、茶碱等，两个系统起到很好的互补作用。

最新的数据统计显示，药物的被动渗透性与代谢程度具有更好的相关性。

对于这种相关性，目前公认的解释为:对于高渗透性药物，代谢是其从机体清除的唯一途径，而以原型形式排泄至肾小管或胆道的药物仍会因其高渗透性以重吸收的形式回到机体，只有被代谢成水溶性产物后，才可以排泄出体外。

因此，与预测吸收程度不同，对代谢程度的判断，通过简单的体外被动渗透性考察，如平行人工膜渗透性模型PAMPA ( parallel artificial membrane permeability assay，PAMPA)或Caco-2细胞模型就可以完成。

通过药物的被动渗透性，预测药物的代谢程度，进而判断药物的BDDCS分类，因为不需要考虑不同渗透性模型间细胞旁路通道和转运体表达的差异。

因此，BCS与BDDCS的主要差异就是一部分低渗透性的BDDCS第3类药物在体内经细胞旁路或载体协助转运的方式达到较高的吸收程度，被BCS分类为第1类药物，造成两个系统分类的差异。

这种差异在进行生物豁免判定时，影响并不显著，因为生物豁免关注的是人体的药物吸收程度。

但不可否认的是，经过主动转运达到高吸收程度的BCS第1类/BDDCS第3类药物，其体内吸收会受到转运体活性的影响。

除了生物豁免的应用之外，BDDCS还可用于预测药物的体内处置是否受到转运体影响，而这也正是BDDCS可以进行广泛拓展应用的基础。

BDDCS各类药物体内过程特点

1. 判断BDDCS分类依据

1.1 判断溶解度

对于已上市药物，可以直接进行溶解度的分类。药物溶解度的定义是:药物最高使用剂量(highest dose strength，HDS) 是否可以溶于250mL水溶液中。

对于新化合物，由于尚未进行体内试验，无法预知人体的最高使用剂量。Varma等 提出，使用50mg作为溶解度预判标准，即考察50mg化合物是否可以溶于250mL水溶液判断化合物的溶解度分级，可以得到90%的正确率。

1.2 判断代谢程度

对于已上市药物，可以根据药物在体内的代谢程度进行分类。

由于已上市药物的代谢数据比吸收程度或渗透性更容易获得(吸收程度≠生物利用度)，因此BDDCS比BCS更具优势。

对于新化合物，由于被动渗透性与代谢程度具有良好相关性，因此可以使用Caco-2细胞或非生理性的PAMPA测定药物渗透性:将实验药物与FDA指定的高渗透性参比药物美托洛尔同时进行考察，若实验药物渗透性高于美托洛尔则为高渗透性药物，为BDDCS第1类或第2类;反之则为低渗透性药物，分为BDDCS第3类或第4类。

根据分类的不同，就可以初步判断实验药物在体内是否主要由代谢清除。

在确定化合物的BDDCS分类后，就可以预测药物的体内过程以及发生代谢酶和/或转运体相关的相互作用等的可能性。

2.BDDCS各类药物体内过程特点与转运体之间的关系

在人体肠道、肝脏和肾脏的上皮细胞膜两侧，分布着大量的转运体，这些转运体发挥着以主动转运的方式转运药物的作用，

如P-糖蛋白( P-glycoprotein，P-gp)、

胆汁酸转运体( bile salt export pump，BSEP)、

有机阳离子转运体( organic cation transporter，OCT)、

有机阴离子转运体(organic anion transporting polypeptides，OATP)、

多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated proteins，MRPs) 等，

这些转运体的活性可能影响其底物在吸收、分布、代谢、排泄等各个环节的跨膜转运。

因此探讨不同BDDCS分类药物在体内是否受到转运体的影响，可以加深对药物体内过程的理解，提高预测准确率。

2.1 第1类药物:转运体在小肠和肝脏中的作用可以忽略

由于第1类药物在小肠细胞膜和肝脏细胞膜中的高渗透性，该类药物可以不经转运体的转运而直接进入细胞。

此外，第1类药物在肠道中具有较高溶解度，可以达到很高的浓度，足以饱和任何摄取和外排转运体。

因此，即使该类药物在体外试验中证实为某种转运体的底物，但该转运体效应在体内试验中是观察不到的。

2.2 第2类药物:外排转运体在小肠药物吸收转运中占主导作用并在肝脏药物转运中也起到很重要的作用

第2类药物的高渗透性保证药物可以很容易地进入小肠细胞，但是低溶解度使药物在细胞内达不到足够的浓度，将外排转运体饱和。

因此，外排转运体会影响该类药物的口服生物利用度和吸收速率，在肝脏中也可能需要摄取转运体的转运。

高代谢的第2类药物同时受到转运体和代谢酶的影响，因而可能会发生转运体和代谢酶的相互作用，在不影响代谢酶活性的情况下，仅通过改变转运体活性，就可以改变药物的代谢程度，如西罗莫司、阿托伐他汀、格列苯脲等。

2.3 第3类药物:摄取转运体占主导作用

与第2类药物相反，高溶解度低渗透性的第3类药物可以在肠腔内达到很高的浓度，但是低渗透性使它们必须需要摄取转运体的协助才可以进入细胞。

一旦药物被转运进入细胞，外排转运体可以对细胞内药物进行调节。此类药物如上文提到的头孢氨苄、头孢羟氨苄等。

2.4 第4类药物:摄取转运体和外排转运体都起主要作用

第4类药物的溶解度和渗透性均较低，因此摄取转运体和外排转运体都会影响到该类药物的吸收和分布。

由于该类药物体内过程的影响因素较多，因而相关预测较难进行，更多的研究集中在第2类和第3类药物。

根据BDDCS分类预测药物体内过程

在了解BDDCS各类药物体内过程与转运体之间的关系后，我们再来看BDDCS在药物吸收、分布、代谢、排泄各个过程的预测及相关研究结果。

但需要明确的是，在对上文中提到的BCS第1类/BDDCS第3类药物进行预测时，应当使用其BDDCS分类。

因为低渗透性的BDDCS第3类药物的跨膜能力较差，其跨膜转运过程可能需要转运体协助，即药物转运体在该类药物的跨膜转运中可能起到主要作用。

而若将此类药物按照第1类药物划分，则认为该类药物在体内不受到转运体影响，可能会对该类药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的预测产生偏差。

1. 药物吸收

根据BDDCS可以判断药物在体内的吸收过程是否会受到转运体的影响。

如第1类药物具有很高的溶解度和渗透性，可以快速通过生物膜，因而不受转运体的影响;第2类药物虽然具有较高的渗透性，但由于溶解度低，因此其制剂的溶出度和化合物的溶解度是此类药物应当主要考察内容。

第3和4类为低渗透性药物，其跨膜转运会受到转运体的影响。第4类药物同时具有低溶解度的性质，因此其体内吸收的影响因素较多，难以通过体外研究揭示其体内吸收规律。

1.1 高脂饮食

在2002 年的《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则中指出，BCS第1类药物的速释制剂受到进食的影响最小，因为其吸收不受吸收部位和pH的影响，而其他3类药物的情况就比较复杂，食物可能会影响药物在胃肠道传输时间、溶解速度、渗透性和吸收等，因此难以预测。

早期的研究显示，高脂饮食对于第1类药物的吸收几乎没有影响;可能使第2类药物的生物利用度增加;使第3类药物的生物利用度降低。

结合BDDCS与转运体的知识Custodio等推测，高脂食物可能会抑制小肠中的转运体，从而改变药物吸收。

如高脂食物中的单甘油酸酯可以抑制P-gp外排转运的作用，主要受外排转运体影响的第2类药物，在抑制小肠的外排转运体P-gp之后，被P-gp从小肠细胞泵回肠腔的药物会减少，有更多的药物可以通过小肠细胞进入血液，吸收也随之增加。而葡萄柚汁、桔汁和苹果汁可抑制摄取转运体的OATP活性。

因此，受摄取转运体影响的第3类药物的吸收则会下降。

1.2 辅料对吸收的影响

此外，对于在体内吸收可能受到转运体影响的药物，在制剂处方设计时，也应当考察不同辅料对转运体的影响。

如EMA 的生物等效性指南中，对于BCS第3类药物的申请生物等效性试验豁免时也特别强调，仿制药的辅料在质与量上都应当与原研药一致，以排除不同辅料对转运体产生的可能影响。

2. 药物分布

2.1 外周分布

根据BDDCS可以预测不同类的药物在体内的分布是否会受到转运体的影响。

Grover等的研究显示，当抑制肝脏摄取转运体后，药物的表观分布容积将减少;而抑制肾脏的外排转运体后，药物的表观分布容积将增加，如表1 所示。

表1抑制转运体活性对体内表观分布容积变化的可能影响

例如格列苯脲是BDDCS第2类药物，在人体同时是肝脏摄取转运体OATP 2B1与代谢酶CYP 2C9和3A4的底物。

当抑制了肝脏摄取转运体后，格列苯脲的AUC增加125%，Vss减少67． 4%。这一现象与预期相符，由于减少了肝脏对药物的摄取和清除，血药浓度升高，从而具有更强的降糖作用。

2.2 中枢分布

BDDCS还有助于预测药物的中枢分布。采用简单的3步法:

① 化合物计算Caco-2细胞渗透性(cPermeability)。

② 是否为P-gp 底物。

③ BDDCS 分类3个特征。

即可以推测药物的中枢分布，总正确率可达90%。

例如使用这种方法可以准确预测94% (17 /18) 的BDDCS 第1类药物的中枢分布。

3. 药物代谢

通过药物的BDDCS分类可以预测药物在体内是否主要由代谢清除。

例如对于新化合物，可以对化合物渗透性进行考察，若药物为高渗透性，可分为BDDCS第1类或第2类，则预测药物在体内主要由代谢清除。

而对于上市药物也可以通过已知的药物代谢特征进行BDDCS分类，继而预测药物是否会发生基于转运体、或代谢酶、或转运体-代谢酶同时作用的相互作用等。

对于BDDCS第2类药物，由于其在体内同时受到转运体与代谢酶的影响，因此会发生复杂的、也是此类药物独特的转运体-代谢酶相互作用，包括摄取转运体-代谢酶相互作用，和外排转运体-代谢酶相互作用。

3.1 肝脏的摄取转运体-代谢酶相互作用转运

体虽然不参与药物的代谢，但可以决定药物与代谢酶接触机会的多少。

在不改变药物代谢酶活性的前提下，仅通过改变转运体活性就可以影响药物的代谢程度。

例如BDDCS第2类药物阿托伐他汀，人体试验数据显示，当药物与肝脏摄取转运体OATP抑制剂合用时，进入肝脏细胞的药物减少，限制了药物与代谢酶的接触，导致最终代谢物生成减少，阿托伐他汀AUC增加了7倍。

因此，对于BDDCS第2类药物可以进行如下预测，见表2。

表2 摄取转运体对BDDCS第2类药物体内代谢的影响

3.2 小肠的外排转运体-代谢酶相互作用

对于同是P-gp和CYP 3A4底物的药物，在小肠吸收过程中，也可能存在转运体和代谢酶的相互作用。

早期的人体试验显示，当抑制了小肠外排转运体后，BDDCS第2类药物环孢素的吸收显著增加，而清除率显著下降。由于当时尚未发现小肠中存在的转运体-代谢酶相互作用，因而未能对药物代谢变化进行解释。

而现有研究得出的结论是，P-gp与代谢酶协同作用，增加通过小肠的药物的代谢。

其机制是:P-gp通过不断将小肠细胞内的药物外排至肠腔内，促进了药物在肠腔与小肠细胞的循环，因而增加了药物与代谢酶的接触机会，使得药物的代谢增加。

而抑制P-gp后，由于减少了药物在小肠细胞与肠腔间的循环次数，减少了药物与代谢酶的接触次数，因此药物的代谢程度随之减少。

该机制也在后续的实验中得以证实。因此也可以做出如下预测，见表3。

表3 外排转运体对BDDCS第2类药物

体内代谢的影响

4. 药物排泄

药物在体内的排泄途径主要包括胆汁排泄和肾脏排泄。

对于BDDCS第2，3，4 类药物，其原型药及代谢产物的体内排泄均可能受到转运体的影响。

在口服给药的人体研究中，有时很难获得原型药物真正的胆汁排泄比例，因为无法将未吸收的药物与胆汁排泄的原型药物进行区分。

新近发表的一篇文章对此进行了探讨，结合BDDCS分类，以及与原型药物经肾脏排泄的比例，推测药物在胆汁排泄的比例，可以达到83%的正确率。

主要以原型排泄BDDCS第3类和第4类药物，大多是外排转运体的底物。

如P-gp，MRP，BCRP等，如莫西沙星及其代谢物的胆汁排泄受到MRP2的调节，瑞舒伐他汀也是P-gp，MRP2和BCRP的底物。

而MATEs也是西咪替丁影响其他药物肾脏排泄的一个主要因素。

此外，一些摄取转运体也参与了药物的排泄过程，如二甲双胍的肾脏排泄受到OCT的影响，而其基因多态性可以影响机体对二甲双胍的肾脏清除率。

结语

使用BDDCS可以对化合物或药物的体内吸收、分布、代谢、排泄等过程是否受到转运体影响，以及是否会发生基于转运体和/或代谢酶的相互作用进行预测。

以良好的相关性作为基础，科学的系统作为桥梁，可以更好地以体外数据预测体内过程:

① 在新药研发过程中，通过简单的体外实验即可以明确BDDCS分类，有助于在研发早期了解化合物的体内过程，提高研发效率。

② 对于上市后的药物，BDDCS可以帮助我们加深对药物体内过程的理解，对BDDCS不同分类药物根据其体内过程特点进行不同侧重的安全性考察，规避潜在的药物相互作用。

③ 在仿制药研发过程中，BDDCS也可以提示药物在体内的吸收过程受到哪些因素影响，因此在制剂开发和评价过程中，可以有重点地进行考察，如对BDDCS第2类和第3类药物，应当根据其化合物的不同特性，有针对性地制定更加细化的考察标准，而监管部门也可以根据不同分类药物特点要求厂家提供不同的资料，有助于提高评价效率和优化资源配置。

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http://pan.baidu.com/s/1boKCYmF

说明

来源：中国新药杂志

Chinese Journal of New Drugs 2014，23(16)

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