子宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一, 是发病率第一的女性生殖系统恶性肿瘤1。据2020年数据统计显示，中国宫颈癌新发病例约11万人，死亡约5.9万人2。子宫颈高级别病变是子宫颈癌的癌前病变，包括子宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）及原位腺癌（AIS），其中HSIL又包括宫颈鳞状上皮内瘤变（CIN）2级和3级3。近年来，子宫颈癌的平均发病年龄在逐渐降低，有年轻化趋势。多数宫颈癌早期及癌前病变患者没有明显症状，易被忽略。临床当中需要重视子宫颈HSIL的筛查和预防，并进行规范性治疗。

      子宫颈HSIL的治疗方式

      对病理活检为 CIN 的处理，应按病变不同级别、年龄、婚育情况、活检前的细胞学结果、宫颈的阴道镜检查满意度、病灶范围大小和位置予以不同的个体化处理。对于非妊娠期组织病理诊断为HSIL及AIS的女性，建议积极地治疗；而对于妊娠期的HSIL患者，由于目前认为妊娠期宫颈HSIL病情进展率较低，50%以上的患者产后可恢复到较低级别，而且妊娠期激素可能影响我们对病灶判断的准确性，导致过渡诊断，故不建议在怀孕期间对HSIL进行治疗。目前常用治疗方法如下：

      一、手术治疗，即子宫颈切除性治疗，是诊断和治疗子宫颈癌前期病变及早期浸润癌的重要方法。主要有宫颈冷刀锥切术（CKC）和子宫颈环形电切术（LEEP），二者疗效相当4，故选择两者均可。切除范围包括病变在内的子宫颈外口、鳞柱交接部及子宫颈管内组织，其优势是可以保留标本进行组织学评价，明确病变的切缘状况。临床操作时，也应参考患者子宫颈长度等进行个体化的治疗。按照国际阴道镜联盟采用的分型机制，可将阴道镜下宫颈转化区分为 3 型：Ⅰ型转化区全部位于宫颈管外口处，为充分的阴道镜所见；Ⅱ型转化区部分位于宫颈管内，但借助宫颈扩张器等完全可见，也为充分的阴道镜所见；Ⅲ型转化区完全或部分位于宫颈管内，借助宫颈扩张器等不能完全可见，为不充分阴道镜所见5。对于Ⅰ型转化区建议切除深度7～10 mm；Ⅱ型转化区切除深度为10～15 mm；Ⅲ型转化区，切除深度应达15～25 mm，由于病变累及腺体的深度通常不超过5 mm，故切除组织的厚度建议不超过7 mm3。个人认为，锥切范围除了依据子宫颈长度、病灶部位，还要结合患者年龄状态： 当病变在宫颈表面时锥切呈宽而浅的锥形，比如妊娠期女性鳞柱交接外移，可浅；当病变累及颈管，锥切宜为狭而深的锥形，比如老年女性鳞柱交接向宫颈管内移动，锥切应深；由于鳞柱交接易发生癌变，锥切时应一并切除。

       1、CKC：其优点在于可提供原始状态的标本，切缘无电热灼伤，不影响病理诊断。适合病变比较重，病变范围大，病变不容易暴露，患者合并症多的。其不足是需要住院、麻醉、手术时间较长；术后出血较多、宫颈可有狭窄、粘连和机能不全等并发症。

常见并发症处理如下：① 锥切术中或术后出血：压迫、电凝、缝扎是最常用的方法，也可以应用 Foley 气囊导管插入子宫颈管压迫止血、子宫动脉栓塞或药物治疗如氨甲环酸；②子宫颈狭窄粘连：锥切术后会形成瘢痕挛缩，导致子宫颈狭窄粘连，不利于后续随访管理，可行子宫颈扩张术，若子宫颈扩张后再次狭窄粘连，可放置子宫颈管支架，应定期复查。③为了减少子宫颈再生、减少子宫颈损伤和将来的产科并发症，应注意控制锥切范围。锥切术后妊娠应加强监护，超声监测子宫颈管长度。妊娠中期发生子宫颈机能不全应及时保胎，必要时行子宫颈环扎术。

       2、LEEP：大多在门诊做，时间短、花费低，适合的患者大多是病变相对比较轻，病灶容易暴露，患者身体状况比较好的。目前已成为应用最广泛的子宫颈锥切方法。其不足处主要为标本边缘的热损伤可能会影响组织学诊断。

       用高频电刀电环切时，要控制好电环刀的速度及角度。速度不能太快，太快出血多，太慢标本碳化。角度要注意切宫颈组织不能太深，宫颈组织要深，切除的标本术后检查为蘑菇状或锥状，这样可减少宫颈血管的损伤。创面出血可用球形电极或针形电极电凝止血。球形电极适用于出血点较大、部位较浅处，针形电极适用于出血点较小、部位较深处。切完后的止血，要达到没有肉眼的活动性出血。若电凝止血效果不好，则缝扎止血。

      3、激光锥切：激光锥切术对于HSIL有较高的治愈率，研究证明激光锥切术后失败率（复发或持续）低，且多在两年内发现。但相较于CKC 和LEEP，激光治疗烧灼组织较深，干扰组织病理判断。因此，近年来 CIN 3级患者已很少采用激光锥切治疗。

      4、全子宫切除术：对于 HSIL，全子宫切除不是首选治疗方式。对于年龄较大、无生育需求或伴有其他妇科疾病的女性，如果宫颈病变进展至浸润癌的风险较大，可选择全子宫切除。

      二、物理治疗：对于 CIN2/3有较高的治愈率，并且可显著降低 HPV 病毒感染风险，具有组织损伤小、并发症少等优点。适应症包括：① 转化区和病灶完全可见；② 宫颈管内无组织学证实的高级别上皮内病变；③ 全部病变在可治疗范围内。常见的消融治疗方法有：冷冻治疗、激光治疗和电凝治疗等4。消融治疗具有操作简便、无需麻醉或仅局部麻醉、治疗后恢复快等优势4。但消融治疗后无组织标本可送病理，无法进一步明确其病变性质，因此选择子宫颈消融术前应进行阴道镜下活检，组织学诊断排除浸润性病变3。

      术后管理

      子宫颈病变保守性治疗后，随访 8 年间，患者的子宫颈癌发生率为正常人群的 5倍3。HPV 感染的持续性、转阴后可反复感染等特点，使得即使子宫颈病变治疗后仍存在残留、复发、进展等可能3。因此治疗后应用TCT、HPV 联合筛查具有重要意义。利用 HPV DNA 检测可以协助判断病灶是否切除干净，预测病变进展或术后复发风险。

      对于切缘阴性或外切缘阳性的子宫颈HSIL患者，推荐术后6个月行子宫颈细胞学和高危型HPV联合检测，正常者1年后随访；如有异常，则建议转诊阴道镜；如果阴道镜检查未发现异常，则6个月后联合筛查，异常者按照细胞病理诊断制定遵循规范化原则的个体化方案。

      另外，锥切术后HPV持续感染是预测术后病变残留或复发的独立危险因素6，其预测的准确性高于切缘状态7。虽然宫颈 HSIL（CIN2, CIN3）目前已有较为确定的治疗方法，但治疗后病变持续 / 复发性的风险仍明显高于普通人群。从目前对 HPV 疫苗研究的事后分析和真实世界应用后随访资料看，子宫颈 HSIL（CIN2, CIN3）治疗后女性接种预防性 HPV 疫苗，可显著降低治疗后病变的持续 / 复发率4，而且无论基线 HPV 血清学和 HPV DNA 状态如何。因此，推荐适龄、无禁忌症、因宫颈 HSIL（CIN2, CIN3）治疗的女性接种预防性 HPV 疫苗，以降低其复发的风险。

      关于宫颈病变术后接种HPV疫苗的获益，多国学者对此问题都做了深入的研究。研究结果显示，随访2-4年期间，对比未接种疫苗的人群，接种过进口二价HPV疫苗的女性，LEEP术后或宫颈锥切术后60天以上的CIN2+的发生风险降低了88.2%（95% CI: 14.8, 99.7）8。可见，宫颈病变术后人群接种HPV疫苗仍可获益。进口二价HPV疫苗,作为唯一含有新型佐剂系统的进口二价HPV疫苗，适应症为9-45岁女性9，佐剂系统包含氢氧化铝和免疫增强剂（MPL），MPL可激活Toll样受体4（TLR-4），从而提高机体对疫苗抗原的免疫应答，可诱导机体产生更高水平的抗体，持续时间更久10。18~25岁健康女性接种后，对于宫颈高级别病变的保护效力可至少持续11年11。首次接种后4年，对所有CIN3+（无论病变中的HPV类型如何，包括未检测到HPV DNA的病变）的保护效力高达93.2%（95%CI 78.9-98.7%），远远高于预期12。

      子宫颈高级别鳞状上皮内病变是子宫颈癌的癌前病变，尤其是子宫颈HSIL的合理治疗非常关键。目前，手术治疗是子宫颈HSIL的主要治疗方式，根据不同的适用场景选择不同的术式进行个体化治疗可以为患者提供更优获益。另外，无论是HSIL术后患者还是健康女性，HPV感染的预防都是宫颈癌预防的重点，建议及早接种HPV疫苗。锥切术后接种进口二价HPV疫苗接种可降低88.2%的CIN2发生风险，对于健康女性，进口二价HPV疫苗对于所有CIN3+的总体保护效力高达93.2%。

      综上所述，临床医生在处理HSIL时，应充分理解下生殖道组织解剖学、HPV及其相关疾病的发展史。在详细分解读患者阴道镜图像及报告的基础上，同时结合患者的年龄、生育要求、宫颈的转化区、现病史、既往病史，是否存在合并症，以及是否能按时随访等多种因素，制定针对性的治疗方案，来确定手术方式及手术范围，从而达到精准治疗、去除病灶的目的，同时最大限度保留患者正常宫颈组织以维持其功能。术后也应建议符合年龄要求而且没有禁忌症的女性进行HPV疫苗的接种，来降低复发的风险，同时进行定期的跟踪随访。

PM-CN-CER-NLTR-230003，有效期至2025年2月。

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参考文献

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2.Globocan 2020. China. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

3.高蜀君，隋龙.子宫颈高级别鳞状上皮内病变的规范化处理及随访［J］.中国实用妇科与产科杂志，2020，36（7）：604-608.

4.专家共识 | 子宫颈高级别上皮内病变管理的中国专家共识, 《中国妇产科临床杂志》2022年第23卷第2期

5.马丽莎, 谭露, 邓继红,等. 不同类型转化区对阴道镜诊断的影响[J].云南医药,2020, 41(5): 485-6.

6.Brismar S，Johansson B，Borjesson M，et al.Follow-up after treatment of cervical intraepithelial neoplasia by human papillomavirus genotyping［J］.Am J Obstet Gynecol，2009，201（1）：17.e1-e8.

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8.Garland SM, Paavonen J, Jaisamrarn U, et al. Prior human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccination prevents recurrent high grade cervical intraepithelial neoplasia after definitive surgical therapy: Post-hoc analysis from a randomized controlled trial. Int J Cancer. 2016 Dec 15;139(12):2812-2826.

9.双价人乳头瘤病毒吸附疫苗说明书.

10.Monie A, Hung CF, Roden R, Wu TC. Cervarix: a vaccine for the prevention of HPV 16, 18-associated cervical cancer. Biologics. 2008;2(1):97-105.

11.Carolina Porras, et al., (2020). Efficacy of the bivalent HPV vaccine against HPV 16/18-associated precancer: long-term follow-up results from the Costa Rica Vaccine Trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30524-6

12.Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial - Web appendix. Lancet Oncol 2012; 13: 89-99.

希瑞适®简明处方资料

【药品名称】

通用名：双价人乳头瘤病毒吸附疫苗

商品名：希瑞适(CERVARIX)

【成份和性状】

活性成份：

1剂量（ 0.5ml）含：

人乳头瘤病毒 16型 L1蛋白 *                           20μg

人乳头瘤病毒 18型 L1蛋白 *                           20μg

* L1蛋白，以非感染性的病毒样颗粒（VLPs）形式存在，通过 DNA重组技术用杆状病毒表达系统在源于粉纹夜蛾的 Hi-5 Rix4446细胞中表达而获得。

佐剂：

AS04佐剂系统 ，1剂量（ 0.5ml）含 ：

3-O-去酰基 -4’-单磷酰脂 A（MPL）             50μg

氢氧化铝 水合物                         Al 3＋ 总量 0.5mg

其它 辅料：

氯化钠、二水合磷酸氢钠、注射用水

性状：

0.5ml注射用悬液，装于玻璃预充注射器中。

本品静置时为无色上清液和白色沉淀 ，摇匀后呈混浊液 。

【接种对象】

 本品适用于9～45岁的女性。

【作用与用途】

本品适用于预防因高危型人乳头瘤病毒（HPV）16、18型所致下列疾病：

•宫颈癌

•2级、3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌（AIS）

•1级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）

【规格】

0.5ml/支（含HPV-16 L1蛋白和HPV-18 L1蛋白各20μg）。

【免疫程序和剂量】

(1)本品肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。

(2)本品推荐于0、1和6月分别接种1剂次，共接种3剂，每剂0.5ml。

根据本品境外研究数据，第2剂可在第1剂后1～2.5个月之间接种，第3剂可在第1剂后5～12个月之间接种。

(3) 根据本品临床试验结果并参考2017年WHO《HPV疫苗立场文件》推荐，对于9～14岁女性也可以选择采用0、6月分别接种1剂次的免疫程序，每剂0.5ml。

尚未确定本品是否需要加强免疫。

【不良反应】

全身不良反应

十分常见：疲乏、头痛、肌痛、发热（境内数据，≥37 °C） 。常见：发热（境内数据，≥38 °C）、胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛）、关节痛、瘙痒、皮疹和荨麻疹。偶见：上呼吸道感染、头晕。

局部不良反应

十分常见：注射部位疼痛、发红和肿胀。 偶见（境外临床试验）：注射部位的其他反应，如硬结、局部感觉异常。

以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。

详细不良反应请参见希瑞适产品说明书。

境外上市后监测

除了上述临床试验中报告的不良反应以外，自本品上市后（2007年），从全球收集了以下不良事件报告（包括严重不良事件和可能与本品接种相关的事件）。由于这些事件来自自发报告的无法确定总数的人群，因此，无法准确地估计其发生频率或确定其与本品接种之间的因果关系。

免疫系统异常：

过敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应），血管性水肿，血小板减少性紫癜。

神经系统异常：

接种导致的晕厥或血管迷走神经反应（有时还伴有强直-阵挛性发作）。

急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：接种后数天至2周左右，有可能会出现发热、头痛、惊厥、运动障碍性疾病或意识障碍。具体频率不详。

格林巴利综合征：表现为诸如从肢体远端开始的弛缓性麻痹这类症状、腱反射下降或消失。具体频率不详。

血液及淋巴系统异常：淋巴结病

全身性异常：寒战

有报道在接种本品后，某些受种者可能会出现不局限于注射部位的剧痛（如肌肉痛、关节痛和皮肤痛）、麻木、无力感等并且持续较长时间，但发生机制尚未明确。因此，如果出现此类异常，应采取适当的措施，如前往能够进行神经学和免疫学鉴别诊断并提供专业诊疗的医疗机构就诊。

【禁忌】

对本品中任一活性成分或辅料严重过敏者。

【注意事项】

1. 接种本品前医疗人员应询问和审阅受种者的病史（尤其是既往接种史和是否发生过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品的获益与风险。本品不推荐用于该说明书【接种对象】以外人群。

2. 与其他注射用疫苗一样，需准备适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证在接种本品后发生过敏反应者能够及时得到处置。

3. 晕厥反应：接种疫苗后可能会出现晕厥，导致跌倒并受伤，因此，建议接种后留观至少15分钟或按接种要求留观。

4. 乳胶反应：本品预充式注射器的针帽可能含有天然胶乳，会引起乳胶敏感人群的过敏反应。

5. 与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。如果仅为感冒等轻微感染，则无需推迟接种。

6. 本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。受种者为血小板减少症患者或者任何凝血功能紊乱患者时应谨慎使用本品。

7. 与其他疫苗一样，接种本品可能无法对所有受种者产生100%的保护作用。

8. 本品仅用于预防用途。

9. 本品不能预防所有高危型HPV感染所致病变。

10. 疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。

11. 受限于相关临床数据的佐证，当无症状的HIV感染者或免疫功能低下者接种本品时，可能无法产生足够的免疫应答。

12. 目前尚未无安全确定本品的保护时长。  

详细注意事项请参见希瑞适产品说明书

【妊娠和哺乳期妇女用药】

在妊娠妇女中收集到的有限数据尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠的风险。妊娠期间应避免接种本品。若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种程序，妊娠期结束后再进行接种。

在临床试验中，尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女接种本品时应谨慎。

【药物相互作用】

由于境内尚未进行本品与其他疫苗联合接种的临床试验，目前暂不推荐本品与其它疫苗同时接种。接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制品。

由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。   

【贮藏】

冷藏储存于2°C～8°C，避光保存于原包装盒内。不得冻结，如发生冻结应予以废弃。贮藏期间，可能会观察到疫苗中存在白色细小沉淀和无色澄清上清液，这并不代表疫苗变质。

【有效期】      48个月。

【执行标准】 进口药品注册标准：JS20120047。

【批准文号】 药品批准文号：国药准字SJ20160025。

【生产企业】

企业名称：GlaxoSmithKline Biologicals S.A.

生产地址：Parc de la Noire Epine, Rue Fleming 20, Wavre 1300, Belgium

驻中国办事处：上海市西藏中路168号都市总部大楼6楼； 邮编：200001

电    话：86 21-23019800

传    真：86 21-23019801

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