PMP22基因重复突变是导致CMT1最常见的原因，从这一基因的发现开始，CMT的分子遗传学开始逐渐发展并取得了较大进展[]。截至目前，已发现超过70个基因突变可导致CMT[]。以分子遗传学为依据，CMT分类也得以细化。常染色体显性遗传的CMT，根据脱髓鞘和轴索变性分为CMT1和CMT2。截至目前，CMT1可分为CMT1A～CMT1F，CMT2可分为CMT2A～CMT2Q。X染色体连锁的CMT，即CMTX，可分为CMTX1～CMTX5。AR的CMT，如果以脱髓鞘为特点则为CMT4，如果以轴索损害为特点则为CMT2B；CMT4和CMT2B也分别包含不同的亚型。然而，很多学者认为这种分类方法不够清晰[,]。将AR的CMT根据脱髓鞘和轴索变性分为AR CMT1和AR CMT2，而不是CMT4和CMT2B，可以有效地简化AR CMT的分类[]。

此外，儿童期起病，症状严重，行走迟缓且电生理证实脱髓鞘改变，正中神经运动传导速度临床证据)，患者无主观感觉障碍且临床体检感觉正常，而感觉神经传导检测常不能引出波形，称为"感觉重塑"，单纯的外周机制不足以解释这种现象[]。一项关于CMT患者功能磁共振的研究表明，触觉刺激患者一侧肢体，对侧大脑皮质中央后回激活体积较健康志愿者大，或可引起双侧大脑皮质中央后回激活。这一现象提示，CMT患者在长期的病程中，逐步形成了中枢节段感知功能重塑，进而产生中枢感觉放大效应，从而使患者的感知觉被放大至"正常"水平[]。所谓重塑，是指神经系统为不断适应外界环境的变化而改变自身结构的能力，神经系统能够根据个体的经历为各种认知行为定制适合个体需要的独特神经回路[,]。需要注意的是"感觉重塑"并非CMT患者所特有，临床上也可以见到某些慢性周围神经病患者并无感觉症状，体检无或仅有极轻微的感觉障碍而感觉神经传导引不出波形。

此外，不同类型的CMT还可出现一些特殊的临床表现：GJB1基因突变所导致的CMTX1可能出现耳聋和中枢神经系统的表现[]，CMT2A2 (MFN2基因突变)、CMT2C (TRPV4基因突变)以及CMT2D (GARS基因突变)等可出现脊柱侧弯，CMT2C (TRPV4基因突变)、CMT3等可出现关节挛缩，CMT2A2(MFN2基因突变)、CMT2K (GDAP1基因突变)等可出现视神经萎缩等。

(一)AD CMT

AD CMT是CMT最常见的类型，其中AD CMT1最常见，约占所有患者的80%[,]。多数AD CMT1具有CMT的典型表型，正中神经运动传导速度45 m/s，且CMAP波幅降低，神经活检表现为轴索丢失。但CMT2起病年龄范围更广，还可伴随一些不典型的表现，如在CMT2A中，可能出现巴宾斯基征阳性、视神经萎缩等。

(二)X染色体连锁遗传CMT

CMTX1是除CMT1A之外最常见的CMT亚型，由编码连接蛋白32(connexin32)的GJB1基因突变导致[,]。CMTX1通常具有CMT的典型临床表现，男性患者常可观察到不对称运动、感觉障碍，而女性患者由于X染色体失活，临床表现可能较轻微甚至无症状。正中神经运动传导速度为25～40 m/s，神经活检可见不同程度脱髓鞘和轴索丢失并存[]。CMTX1还可出现中枢神经系统损害表现， R22Q、T55I、R75W、E102del、V139M、R142W、R164W、R164Q、C168Y以及V177A突变均可出现急性、短暂性、卒中样脑病，这可能与中枢神经系统髓鞘病变有关[]。除CMTX1之外，其他X染色体连锁的CMT非常少见[]。

(三)AR CMT

AR CMT在北美和欧洲非常少见。在地中海地区，由于近亲婚配，AR CMT可达30%～50%[]。大多数AR CMT起病更早，病情进展更快，从而导致更严重的肢体远端畸形，如高弓足、爪形手，甚至是脊柱畸形。

AR CMT包括AR CMT1和AR CMT2。ARCMT1正中神经运动传导速度45 m/s，伴CMAP波幅降低，神经活检可见有髓神经纤维数量严重减少，无脱髓鞘和髓鞘再生的表现[]。

AR CMT1A(CMT4A)是首个被发现的AR CMT，由GDAP1基因突变所致，表现为发病早、临床表现重，在儿童期或青少年期即不能行走。AR CMT1C由SH3TC2基因突变所致，常伴有脊柱侧凸和听力减退。AR CMT1F由PRX基因突变所致，运动障碍较轻，神经传导速度很慢，常伴有感觉性共济失调。AR CMT2非常少见或仅局限于某一地域，AR CMT2A常局限于北非，而AR CMT2B常局限于哥斯达黎加[,]。

三、诊断

通过详细的病史采集、神经系统体检以及神经传导检测可拟诊CMT，之后行基因检测有可能明确诊断以及确定CMT亚型。首先，进行详细的病史采集，根据家系发病情况分析属于AD、AR还是X染色体连锁遗传；对于没有提供阳性家族史的患者，可能并非其家族成员均未患病，而是因为家族内不同患者临床表现变异较大，部分患者症状和体征轻微，也没有进行临床体检及电生理检测。第二，通过神经电生理检查明确是脱髓鞘型还是轴索型。第三，根据以上信息，制定合理的基因检测策略。CMT亚型较多，目前已发现70多个致病基因[]。基因诊断的流程通常包括：首先，进行PMP22、GJB1、MPZ和MFN2基因检测，通常可检出90%以上的患者；如未能检出相关基因的致病突变，则应进一步对其他致病基因进行检查[,,]。

由于CMT的致病基因多，除几个常见致病基因外，其他致病基因突变概率低，遗传异质性大。传统的Sanger技术价格高昂且不能满足同时检测所有已知致病基因的需求。新的基因检测技术——二代测序技术(next－generation sequencing, NGS)提供了经济、高效、可以同时检测所有已知致病基因的途径[]。目前，除检测PMP22基因重复突变之外，NGS已成为检测CMT其他所有已知致病基因的一线方法[]。NGS技术并不能直接检测基因重复或缺失，而是采用间接方法即测序深度来反映基因重复或缺失[]，这意味着单纯使用NGS技术即可明确包括PMP22重复/缺失的所有突变类型。目前，在二代测序技术完全成熟之前，通常采用NGS技术与多重连接探针扩增技术(multiplex ligation－dependent probe amplification, MLPA；检测PMP22基因重复或缺失)相结合进行CMT基因诊断。

基因检测结果的正确解读极其重要。如发现已报道的相关基因致病突变，结合典型的临床表现及神经传导检测结果则可诊断为CMT的相应类型。对于既往没有报道的可能的致病突变，应进一步行家系验证，若家系中患病成员均携带这一突变，则考虑该突变导致CMT相应类型的可能性大，可进一步构建细胞模型或动物模型进行验证；若家系中无其他患病成员且均不携带这一突变，则考虑这一突变可能为新发(de novo)突变，可进行生物信息学分析其是否致病，根据生物信息学分析结果决定是否构建细胞模型或动物模型进行验证；若家系中无其他患病成员，且健康家系成员也携带这一突变，则考虑这一突变不致病。

另外，对于临床拟诊CMT的散发病例，若基因检测未发现致病基因，通常考虑：(1)其他类型的遗传性周围神经病，如HMN、HSAN等，可进一步行相关基因检测；(2)其他类型的获得性周围神经病，如慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病等；(3)部分基因存在启动子区域甲基化或者突变，从而影响基因功能而致病；(4)尚未报道的新的CMT致病基因。对于临床拟诊CMT的家系，若基因检测阴性，则考虑：(1)其他类型的遗传性周围神经病，如HMN、HSAN等，可进一步进行相关基因检测；(2)尚未报道的新的CMT致病基因，应进行全外显子测序或全基因组测序，寻找可能的新的致病基因突变并进行功能验证[,]。CMT新的致病基因的发现，对于CMT的诊断以及扩展CMT致病基因谱有着极大的意义。

目前国内关于CMT最大样本量的研究[]来源于中南大学湘雅医院。该研究对230个CMT家系先证者及家系内患者进行临床、神经电生理分析和临床分型。采用MLPA方法检测PMP22基因大片段重复或缺失突变，PCR结合Sanger测序行PMP22、GJB1、MFN2、MPZ、GDAP1、HSPB1、HSPB8基因点突变检测，对未能明确基因诊断的家系先证者进一步采用全外显子测序。共有104个家系进行了基因检测，占家系总数的45.2%。其中，确诊CMT1的家系占50%，PMP22突变为40例，GJB1突变6例；确诊CMT2的家系占32.3%，其中MFN2点突变14例，GJB1点突变5例。其他CMT相关研究样本数均较少[,,]。同时，国内也有关于CMT1A[]、CMT1D[]、CMTX1[]等的家系及新突变的报道。

我们对82例临床诊断CMT患者的初步研究表明，通过NGS和MLPA技术检测发现，27例携带已报道的致病突变，其中10例携带PMP22重复突变， 9例携带GJB1突变，其次是MPZ和MFN2，与国外报道相似。发现9个未报道的突变：BSCL2(c.461C>T)、LITAF(c.32C>G)、MFN2(c.497C>T)、GARS(c.794C>T), NEFL(c.280C>T)、MPZ(c.440T>C)c.643C>T、 c．191G>A以及c．610C>T[]。经生物信息学分析，其致病的可能性大。但这一研究样本数尚小，尚不能体现国内CMT的遗传学特点。

除电生理和基因检测外，神经活检在CMT的诊断中也有一定意义。在AD CMT1中，神经活检可见典型的"洋葱球"表现；在AD CMT2中，神经活检表现为轴索丢失和再生；在CMTX中，神经活检可见不同程度的脱髓鞘和轴索丢失并存，可为原发性脱髓鞘或原发性轴索变性；在AR CMT中，神经活检可见显著脱髓鞘，较AD CMT1严重，以及继发轴索变性。在AR CMT2中，神经活检可见有髓神经纤维数量严重减少，较AD CMT2严重，无脱髓鞘和髓鞘再生的证据[]。由此可见，神经活检只能发现周围神经病变，对CMT的诊断和分型有一定提示意义，但无法像基因诊断一样明确CMT分型。

四、治疗

目前并没有针对CMT的有效治疗方法。物理治疗和康复训练可以延缓疾病进展；肢体和脊柱畸形的患者可根据情况考虑矫形手术；缓解疼痛的药物、心理咨询等可以帮助患者提高生活质量[,]。在CMT1A动物模型中，抗坏血酸可减少PMP22表达并改善运动功能，但临床试验发现抗坏血酸并无明显疗效[,]。PXT3003(小剂量巴氯芬、纳曲酮和D－山梨醇)目前正在Ⅱ期临床试验中，其疗效尚待评估[]。

五、结论

欧洲、北美以及日本均有CMT大样本量的临床研究，我国目前尚缺乏CMT大样本量的研究，因此，中国人群中CMT的发病率、常见亚型以及常见致病基因是否与欧美人群相似尚待明确。此外，NGS技术可以高效、经济地检测所有已知致病基因，已成为遗传性疾病基因检测的首选方法。虽然目前没有治疗CMT的有效方法，但基因检测和遗传咨询对于疾病预后，特别是对于治疗方法的探寻有着举足轻重的作用。

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