cGAS–STING通路是一种进化上保守的免疫信号通路，对微生物防御至关重要（ STING：天然免疫新核心，免疫治疗新靶点 ）。与其他主要依赖于固定信号事件的先天免疫途径不同，STING在细胞中具有高度的 流动性 ，流动性异常与神经退行性疾病等相关。

STING

STING是一种跨膜蛋白，以二聚体的形式存在于内质网上，其CDN结合结构域面对细胞质。在配体结合之前，每个STING单体的连接区域被交叉，配体结合结构域位于各自的跨膜结构域的另一侧。 cGAMP的结合诱导了连接体区域的结构重排，其中配体结合结构域被旋转到与跨膜结构域平行。这种旋转被认为是STING激活和内质网通过COPII囊泡离开的关键。 然后STING易位到内质网中间室（ERGIC）和高尔基体，在那里它招募激酶TBK1，它磷酸化STING本身和转录因子IRF3。磷酸化的IRF3易位到细胞核，启动IFN-I基因和ISGs的转录。此外，在这一过程中，STING激活了其他IFN非依赖的信号通路，分子细节未知。STING囊泡然后退出反式高尔基网络（TGN），继续前往核内体和溶酶体，在那里，STING囊泡最终被降解以终止信号传导。

STING转运三步

1. STING在内质网上

STING不包含将其引导到内质网的信号序列，但为什么STING定位于内质网，并保持在内质网? 帮助内质网保持STING的过程包括Ca2+传感器基质相互作用分子1（STIM1）和逆行COPII囊泡运输。STIM1通过钙通道控制Ca2+进入内质网，这在淋巴细胞的激活和增殖中至关重要。STIM1也通过直接绑定STING的ER保留因子。 使用2,3-cGAMP的刺激会破坏这种相互作用，从而允许STING内质网退出。STIM1的缺失从内质网释放出STING，导致tonic IFN-I信号。所以STIM1缺陷的患者同时出现淋巴细胞减少（由于淋巴细胞中的钙通量缺陷）和自身免疫病。 高尔基体-内质网逆行穿梭也起着重要作用。 STING不是简单地固定在静息状态下的内质网上；相反，它通过分泌途径不断移动。内质网保留因素和逆行穿梭的结合可能建立了STING内质网定位的“表象”。 此外，还有其他的辅助因子负责调节内质网上的STING蛋白水平，包括toll相互作用蛋白（TOLLIP）、E3泛素连接酶三部分基序蛋白30α（TRIM30α）和PTPN1/ 2，它们分别调节稳态下STING的溶酶体和蛋白酶体降解。

2. 从内质网转移至高尔基体

配体结合后，STING开始从内质网易位到高尔基体，这个过程需要COPII囊泡的组装。

Sar1、Sec13、和Sec31的丢失阻止了STING配体结合时离开内质网，并减弱了STING信号。 除了经典的COPII囊泡装置外，内质网上的其他一些蛋白质和复合物对STING从内质网到高尔基体的运输也很重要。在没有转位子复合物成分TRAPβ的情况下，配体诱导的STING运输被阻止。

内质网蛋白iRhom2促进TRAPβ和STING的相互作用。与TRAPβ缺陷类似，iRhom2的丢失也会阻止STING从ER离开。由于TRAPβ和iRhom2不影响COPII装置的蛋白质运输，它们可能调节内质网的横向移动，以到达ER出口位点。

一旦STING到达高尔基体，就会引发一系列的生化事件：(1)通过CTT招募TBK1；(2) TBK1磷酸化STING（丝氨酸366）和自身；(3)STING使IRF3聚合并招募到ILxIS基序，TBK1磷酸化IRF3；(4) p-IRF3二聚并易位到细胞核以开启免疫基因表达。 除了磷酸化，其他翻译后修饰对高尔基体上的刺信号至关重要。例如，STING在半胱氨酸88和91处被顺式高尔基体定位的酰基转移酶DHC3/7/15棕榈酰化。用硝基呋喃衍生物C-178、C-179和H-151阻断刺棕榈酰化，可以防止STING寡聚和信号体组装。 多种蛋白（AMFR、INSIG1、ZDHHC1、RNF26、TRIM32和TRIM56）对STING的泛素化对高尔基体的信号转导也很重要。此外，一些蛋白质辅助因子直接或间接地促进高尔基体上刺信号体的形成。S6K和SREBP裂解激活蛋白（SCAP）促进IRF3招募到STING-TBK1。而核心自噬蛋白ATG9a在膜扩张中负调控STING-TBK1复合物的形式和下游IFN信号传导，蛋白磷酸酶Mg2+/Mn2+依赖的1a和蛋白磷酸酶6催化亚基通过去磷酸化抑制信号传导。 IFN-高尔基体易位也是抑制独立活性所必需的。例如，STING介导的NF-κB信号通路需要TBK1与高尔基体上的刺c端结合，但不需要STING磷酸化。STING介导的自噬需要STING从内质网转移到ER-GIC，这是自噬膜的一个已知来源。 STING介导的UPR和细胞死亡需要STING从内质网退出。有趣的是，STING介导的UPR和自噬活性都被定位到相同的基序上（一个包含氨基酸322-343的α-螺旋），这表明这两种活性可能依赖于一个尚未确定的共同过程。STING内质网单独退出（在到达ERGIC或高尔基体之前）是否诱导任何细胞信号也不清楚。

3. 后高尔基体穿梭和溶酶体降解

虽然有许多已知的STING辅助因子在内质网到高尔基体阶段起作用，但已知的高尔基体后STING转运的辅助因子要少得多。后高尔基体的STING运输减弱了IFN信号。因此，这些辅助因子的功能缺失将延长STING信号。

一旦STING在高尔基体上被磷酸化，STING降解的过程就开始了 。适配器蛋白复合物1（AP-1）结合一个双亮氨酸基序以及在STING CTT结构域磷酸化的S366残基。然后，AP-1将磷酸化的STING分类到clathrin蛋白包被的囊泡中，运输到内溶酶体。 AP-1的抑制增强了STING信号。STING高尔基体出口也需要反式高尔基GRIP和包含蛋白2的螺旋-螺旋结构域2（GCC2/ GCC185）。GCC2属于TGN上的Golgin蛋白家族，通过APs将囊泡转移到RAB GTPases。

TGN是一个主要的分拣枢纽，在这里各类物质被分类到各种运输工具，以贩运到细胞的不同区室)。 一旦STING到达核内体，它再次被UBE2N泛素化。HGS、VPS37A、UBAP1、Tsg101和Vps4是STING辅助因子。 C9ORF72和UNC93B1也能促进STING溶酶体降解，尽管分子细节仍有待确定。STING还驱动非经典的自噬，这可能有助于其自身被自噬小体降解。目前还不清楚STING囊泡是与溶酶体融合还是被溶酶体吞噬，以及膜拓扑结构在每种情况下是如何工作的。

参考资料

Chu, T.-T., X. Tu, K. Yang, J. Wu, J.J. Repa, and N. Yan. 2021. Tonic primeboost of STING signalling mediates Niemann-Pick disease type C. Nature. 596:570–57 Decout, A., J.D. Katz, S. Venkatraman, and A. Ablasser. 2021. The cGAS-STING pathway as a therapeutic target in inflammatory diseases. Nat. Rev. Immunol. 21:548–569

来源：闲谈 Immunology 2023-02-17