急性缺血性卒中（AIS）作为一种常见而严重的疾病，已成为全球范围致残和致死的主要原因之一。因此，寻找新的治疗策略对于改善AIS患者的预后至关重要。组织激肽释放酶（TK）作为多种心脑血管相关疾病的内源性保护因子，在相关疾病的病理生理改变中发挥了重要作用，成为诸如AIS等多种疾病干预治疗药物研发的靶点。尤其近10余年，越来越多的研究发现了TK在AIS治疗领域的价值。

近日，由中华医学会中华神经科杂志编辑委员会、中华医学会神经病学分会主办，南京大学医学院附属鼓楼医院承办的“中国脑血管病防治指南及新进展巡讲”在南京隆重举办。在大会报告上半场的凯力康学术专场中，南京大学鼓楼医院徐运教授进行了题为“组织型激肽释放酶与缺血性卒中再认识”的主题讲座，围绕TK与AIS之间的关系，以及TK补充治疗对于AIS的临床价值，提出了一些新的认识和观点。

TK水平是缺血性卒中的独立危险因素及预测因素

TK是激肽释放酶-激肽系统（KKS）中的一个关键酶。KKS作为一个复杂的内源性多酶系统，参与调控心血管、肾脏、神经系统等的生理功能，与卒中等疾病的发生有密切关系。2011年一项发表在TOP期刊Annals of Neurology的国家973项目研究显示，内源性TK水平与缺血性卒中的新发和复发呈负相关。而后为了确定TK水平降低是否为缺血性卒中的特异性生物标志物，2022年一项基于社区的横断面研究评估了TK水平与心脑血管疾病（CCVDs）及其风险因素之间的相关性，研究结果表明，TK是对抗缺血性卒中的一种强有力的、独立的内源性保护因子，TK有望成为缺血性卒中的一种独立且特异性的生物标志物。

TK在脑损伤后功能恢复方面也发挥重要作用。有研究显示，内源性TK与肢体运动功能改善密切相关，远隔缺血后适应可通过上调内源性TK的表达来发挥其促进神经功能恢复的效能，提示TK补充治疗可促进缺血性卒中患者运动功能恢复（图1）。

图1.上调TK促进缺血性卒中运动功能恢复

在预后相关性方面，TK可能是AIS患者临床结局的一个有前景的预测因子。有研究显示，较高的基线TK与有利的功能转归（mRS 0-2）和90天时较低的死亡率独立相关，表明更高的TK水平可降低缺血/再灌注损伤和死亡率，是独立的卒中预后指标。该研究结果提示临床，及时替代补充TK水平，可减轻溶栓或血管内治疗缺血/再灌注损伤和死亡率，是90天后更好结果的独立影响因素。

TK参与AIS发病后多个环节，促进侧支循环建立，并改善神经血管耦合

TK作为KKS系统的重要组成部分，参与调解AIS多个病理生理过程。AIS发生后，TK能够靶向激活KKS系统，水解激肽原产生激肽（BK），而后与缺血区局部上调的B2受体结合产生后续的诸如NO等物质，从而快速靶向性扩张缺血区侧支，改善脑血流灌注（图2）。另一方面，TK补充治疗通过KKS系统途径产生的血管扩张作用，还可能有助于血管闭塞损害的神经血管耦合功能恢复。两个作用使得机体能快速开启侧支，改善血流功能，从而满足机体恢复脑血流灌注的需要。

图2.卒中后TK通过B2受体靶向扩张缺血区血管改善血流

48小时内是快速开启侧支、改善神经血管耦合的关键时点，因此在AIS发生后应快速补充TK，以改善脑血流，挽救缺血半暗带。

TK补充治疗改善脑血流灌注、改善神经功能恶化

TK补充治疗改善脑血流灌注的作用主要与开启二级侧支有关。日本一项研究表明，给予TK（尤瑞克林）治疗30分钟即可显著扩张小血管，开启二级侧支，改善脑血流。进一步来看，二级侧支开通后能否维持较长时间的开放状态，对后续功能的恢复，减少复发和神经功能的恶化也非常重要。一项针对大脑中动脉阻塞患者的随机对照研究发现，TK补充治疗组二级侧支循环的建立明显优于对照组，且持续30天后仍稳定存在，说明较短时间的TK补充治疗就能达到较长时间维持二级侧支循环的作用。

TK补充治疗可显著改善AIS患者脑血流灌注，一项针对AIS患者的研究发现，在常规治疗基础上加用尤瑞克林治疗，出现血运重建的参与者比例更高（28% vs. 8%）。而血流灌注的恢复伴随的就是对功能预后改善的促进作用，研究证实，TK在改善脑血流灌注的同时，还可显著降低患者远期发生中重度残障比率（图3），这对于提高生活质量具有重要意义。

图3.TK改善脑血流灌注，3个月随访72.4%的患者预后良好（mRS评分0-2）

无论联合静脉溶栓治疗，还是血管内取栓治疗，TK都可为卒中患者带来更佳临床获益。一项纳入18项随机对照研究的Meta分析显示，TK联合静脉溶栓组患者14天神经功能恢复情况显著优于单独静脉溶栓组，90天NIHSS评分和BI评分也均显著优于单独静脉溶栓治疗。在与血管内机械取栓的联合应用中，一项针对AIS大血管闭塞患者的研究表明，TK联合血管内机械取栓治疗能够提高血管再通率，改善神经功能损伤，可降低患者的病死率、致残率，并且具有较高的安全性。

TK补充治疗更有益于糖尿病/高血压合并AIS患者的恢复

TK（尤瑞克林）多中心、双盲对照的Ⅱb和Ⅲ期临床试验共纳入645例发病48小时内急性轻、中度颈动脉系统首发性完全型血栓性脑梗死患者，通过21天患者欧洲卒中量表（ESS）的增分率和日常生活能力（ADL）评分进行疗效评价。结果表明尤瑞克林较安慰剂组更好改善ESS和ADL；亚组分析结果发现，无论是否合并肥胖、卒中、糖尿病、高血压、冠心病、短暂性脑缺血发作或血脂异常，TK补充治疗的临床疗效都是获益的，尤其对合并糖尿病的获益更显著（图4）。

图4.TK对合并糖尿病的AIS患者获益更显著

另外一项回顾性研究纳入150例AIS患者，其中，47例AIS伴3级高血压患者分别接受了尤瑞克林加基础治疗（尤瑞克林组）或基础治疗（对照组）。结果显示尤瑞克林能够显著促进伴3级高血压AIS患者的长期康复转归。相关机制可能由于尤瑞克林可通过选择性扩张小动脉（而不是降压），直接改善心、肾、神经功能，改善合并3级高血压AIS患者的预后。

总结

此次会议让我们了解到TK在AIS领域的最新研究成果和前沿进展，从而进一步提高对AIS治疗的认识和理解。通过深入研究TK与AIS的关系，有望为AIS患者提供更有效的治疗策略，改善其预后。然而对于TK补充治疗进一步的研究和临床实践仍然是必要的，以更好地验证这些观点并推动其在临床的应用。对于TK的研究，相较于国内，国外对重组TK（DM199）的研究起步较晚，但步伐却更快。未来期待