危害（Hazard）是当生物、系统或（亚）人群暴露于某种因素或状况时，该因素或状况具有的可产生潜在不良健康效应的天然属性。对于消费者来说，食品中兽药残留对健康的危害主要包括药物的毒理作用、药理作用以及对肠道菌群的影响。

风险（Risk）是指生物、系统或（亚）人群在特定情况下暴露于某种因素，可能产生有害作用的概率。

兽药最大残留限量（MRL）制定是对食品中兽药残留（或代谢物）可能导致的消费者健康风险进行定量评估，为动物源食品安全风险管理提供科学依据的过程。JECFA的兽药残留风险评估过程主要包括：

（1）危害识别（Hazard identification）：评估兽药的分子结构、理化性质和代谢转归，通过体内或体外毒理试验识别潜在的危害因子。

（2）危害特征描述（Hazard characterization）:通过剂量-反应评估，推荐健康指导值（HGBV），包括ADI或ARfD。

（3）暴露评估（Exposure assessment）:利用食物消费数据和不同动物源食品中的兽药残留量，进行慢性和急性膳食暴露评估。

（4）风险特征描述（Risk characterization）：以危害特征和暴露评估结果为基础，对兽药残留导致的人类健康风险进行定量描述，推荐MRL。

兽药百科（Vetpedia）“VP说兽药残留”将从危害识别、危害特征描述、暴露评估和风险特征描述等四个方面，本着“知其然，更要知其所以然”的态度，详细介绍 动物源食品兽药残留风险管理的“金标准”——MRL是如何“炼”成的。本期主要介绍食品中兽药残留风险评估中的前两个步骤： 危害识别和危害特征描述。

对食品中兽药残留的危害进行识别，首先要对兽药的组成、化学结构、药理学、毒理学数据及其代谢转归进行总结和分析。然后，根据风险评估的需要，开展一系列毒理学试验。 国际兽药注册协调组织（VICH）规定，食品动物用兽药研发需开展的毒理学试验一般包括基本试验（basic tests）、补充试验（additional tests）和其他必要的试验（special tests）三类，具体见表1。

如果毒理学试验证明一种药物或其代谢产物具有致癌、致畸、致突变作用，将禁止作为食品动物用药。如硝基呋喃类药物，氯霉素等。JECFA认为，如果毒理学试验显示兽药的安全边际足够大，暴露剂量很高时也不会产生可观察的毒理作用，就不需要为该药物制定MRL。 对于无“三致”作用的药物，需要根据剂量-反应关系研究，通过制定健康指导值进行危害特征描述。

危害特征描述

危害特征描述的主要目的是通过剂量-反应评估，确定兽药（或代谢产物）与危害之间是否存在明确的因果关系，并根据剂量-反应曲线推测危害特征描述的参考点或分离点（point of departure，POD），按照公式（1）推导出健康指导值（HBGV）。

健康指导值（HBGV）是具有潜在危害的物质经口（急性或慢性）暴露，不引起可观察到的健康风险的剂量水平。POD是由剂量-反应评估得到的不产生危害效应的暴露剂量，如未观察到不良作用水平（NOAEL）或观察到不良作用的最低水平（LOAEL）。UF是指不确定系数或安全系数。兽药的毒理学试验一般采用实验动物，将动物实验的结果外推到人类，需要考虑动物与人类物种间的差异，以及人群间的敏感性不同，一般采用的不确定系数为100（见表2）。如果是人体实验结果，不确定系数可能为10或根据所获得的数据和药物的性质，选择最适合的不确定系数。

从计算公式可以看出， 从基于动物实验得到的POD推导出健康指导值，已经考虑了安全系数或不确定系数，因此少量或偶尔的膳食暴露超过健康指导值，并不意味着一定会对人体健康产生副作用。

在兽药残留风险评估中， 健康指导值（HBGV）包括每日允许摄入量（ADI）和急性毒性剂量（ARfD），分别用于定量描述慢性和急性危害效应特征。JECFA和VICH制定ADI或ARfD的技术指南见表3。

每日允许摄入量（ADI）被定义为终生每日摄入某种化学物质，而不会对消费者健康造成可检测到的危害效应的剂量，用于评估长期暴露的风险。

急性毒性剂量（ARfD）是指24小时或更短时间内，经食物或饮水摄入某一化学物质，而不会对消费者健康造成可检测到的危害的剂量，用于评估短期、急性暴露的风险。

每日允许摄入量（ADI）

大部分兽药的ADI基于传统的毒理学和药理学试验的NOAEL制定。ADI一般以每公斤体重的摄入量表示，单位为mg/kg bw，通常为0至上限的一个剂量范围。以实验动物数据为基础，不确定系数一般为100。当采用人体试验或流行病学调查数据时，根据实际需要可在1～10内选择合适的UF。

药理学ADI

药理学效应是对靶动物预期的治疗或预防作用。对动物源食品的消费者来说，兽药残留的药理学作用可能是有害的毒理作用。对于药理学作用剂量较小的药物，应制定药理学ADI。例如，在有些国家批准用于动物的β2-受体激动剂类药物齐帕特罗，以对β2-受体产生兴奋作用为药理学终点建立了ADI（0～0.04 µg/kg bw）。

微生物学ADI（mADI）

对于有抗菌活性的药物，需要根据药物对人类肠道菌群影响制定微生物学ADI。JECFA根据VICH GL 36建立了决策树方法，用来判断制定mADI的必要性并规定了建立mADI的流程。首先，根据以下三个问题判断是否需要建立mADI。

1. 牛奶或可食组织中的兽药或代谢物残留或否对人类肠道代表性菌群有抗菌活性？

2. 药物残留是否可以进入人类结肠？

3. 进入结肠的残留物是否还保持抗菌活性？

如果以上三个问题任何一个是“否”，那么就没必要制定微生物学ADI。但如果以上三个条件都满足的话，需要基于两个微生物学效应终点建立ADI：

（1）对肠道菌群定植屏障的破坏作用；

（2）肠道菌群出现耐药性。除体内或体外试验的NOAEL外，还可以从体外MIC数据推导mADI。

其中， MICcalc则代表对该药物敏感的人类肠道菌群 MIC50的平均值；JECFA的标准体重为60kg，口服给药后到达结肠的具有抗菌活性的药物的比例一般根据体内药代动力学试验数据进行估计。如果通过肠道时被灭活，这个比例可以适当减小。UF为不确定系数，与毒理学ADI推导时相同。如果采用人体内试验数据，不同个体间差异的UF可为10。

以氨苄西林为例，JECFA以肠道菌群产生耐药性和对肠道菌群定植屏障的破坏作用为终点建立了微生物学ADI，分别为0～0.004和0～0.0025 mg/kg bw。经评估后，最终推荐氨苄西林的mADI为0～0.003 mg/kg bw。

急性参考剂量（ARfD）

ARfD被最早用于食品中农药残留的急性暴露毒性评估。2000年，JECFA在对卡拉洛尔残留进行风险评估时，基于急性的β-受体阻断的药理学效应，规定卡拉洛尔的急性摄入剂量应不超过0.0001mg/kg bw。残留消除结果表明，给药后两个小时的注射部位肌肉中的卡拉洛尔残留量很高，可能导致急性摄入量为急性摄入剂量上限的3倍，并建议严格控制卡拉洛尔注射用药后的休药期。2016年，JECFA发布了《食品中兽药残留急性参考剂量（ARfD）建立的指南》，详细规定了兽药残留ARfD建立的流程。与ADI类似，ARfD建立的生物学终点也包括毒理学、药理学和微生物效应。

JECFA指南规定，在对药物的理化性质、毒理学和药理学数据进行评估的基础上， 如果同时满足以下所有条件，可不建立ARfD。

（1）不具有抗菌活性，或具有抗菌活性，但不满足建立微生物学ARfD的条件；

（2）急性暴露剂量达到500 mg/kg bw（动物试验的POD）时，未观察到明显的效应；

（3）单次口服剂量达到1000 mg/kg bw时，未出现与该物质相关的死亡。如果致死性是唯一的结果，应明确死亡原因与人类暴露的相关性；

（4）在遵守兽药良好使用规范（GPVD）的情况下，通过注射部位摄入的残留暴露剂量不超过5mg/kg bw。

以毒理学或药理学效应为终点（end-point），基于短期和急性暴露的NOAEL，根据公式（3）可推导毒理学或药理学ARfD。

与ADI不同，ARfD为一个以每公斤体重的摄入量表示的限值，单位为mg/kg bw。UF的应用与ADI的制定相同。

对于具有抗菌活性的药物，是否需要制定微生物学ARfD的条件与mADI的相同。与制定mADI的方法不同，微生物学ARfD的建立主要考虑肠道菌群定植屏障的破坏作用。如果有充分的数据证明单次暴露的剂量可能导致耐药性，也应该考虑急性暴露对肠道菌群耐药性的影响。急性暴露对菌群定植屏障的破坏效应的POD可以是体外试验的MIC（同mADI）或体外NOAEC。与mADI的计算公式不同，由于胃肠转运和食物摄入的稀释作用，微生物学ARfD的计算增加了一个修正系数3，主要考虑细菌培养环境、pH及其他的物理-化学因子。

目前，JECFA根据2016年发布的指南已经建立了阿莫西林、氨苄西林、乙硫磷、氟氯苯菊酯和三合氯喹啉的ARfD（表4）。从下表可以看出，ARfD的值一般都大于ADI的上限。

推荐健康指导值（HBGV）

在JECFA最新的兽药残留风险评估指南中，健康指导值（HBGV）主要包括ADI和ARfD，分别用于定量描述食品中兽药残留的慢性和急性暴露风险。基于毒理学、药理学和微生物学POD，以最敏感的生物学效应作为终点，选择最低的健康指导值（HBGV）作为该药物的ADI和ARfD，用于进行膳食暴露评估和推荐MRL。

下期的文章将为大家详细介绍兽药残留MRL制定过程中的膳食暴露评估和风险特征描述。以上内容为作者在学习JECFA、VICH的指南和评估报告时的总结，如有错误，欢迎大家切磋交流。

相关链接：

VP说兽药残留（一）|细数国内外主要MRL标准

来源：兽药百科Vetpedia

作者：毕言锋 返回搜狐，查看更多