抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）由抗体（Antibody）、链接子（Linker）和小分子有效载荷（Payload）组成，ADC利用抗体的特异性靶向结合能力将具有细胞毒性的有效载荷运送至肿瘤细胞（或其他靶细胞）处，有效载荷可以通过DNA损伤或微管抑制等机制诱导癌细胞凋亡，并可以通过旁观者效应杀死周围的癌细胞。

ADC药物基本结构示意图

ADC的概念最早由Paul Ehrlich于20世纪10年代初期提出并将其描述为“魔法子弹”，然而受制于抗体制备、有效载荷偶联等技术的发展瓶颈，直至2000年才有第一款ADC药物获FDA批准上市（Mylotarg®，Gemtuzumab ozogomicin）。

ADC药物发展历程

近年来，随着生物制药产业的蓬勃发展以及对抗体偶联技术的深入研发，ADC药物迎来了快速增长期。自2010年以来，进入临床试验阶段的ADC稳步增加，获批上市的ADC数量也快速突破了两位数的门槛。

历年ADC药物临床及获批情况

备注：紫色柱为每年进入临床阶段新ADC数量，青色柱为每年ADC批准数量。红色折线为每年累积ADC临床试验总数

据凯莱英药闻总结整理，目前全球范围内共有15款ADC产品获批上市（包括有效载荷为放射性元素的ibritumomab tiuxetan，和IR700光免疫ADC疗法cetuximab sarotalocan）。已上市产品中已公布的2020年销售额高达34亿美元。

全球已获批上市ADC产品

目前，全球范围内共有9款未上市ADC产品正处于临床III期阶段。其中，由NeoTX Therapeutics开发的Naptumomab estafenatox于2013年完成III期临床但未达到主要终点，目前进展最快的为临床IIa期试验，评估该药与多西他赛（Docetaxel）联合治疗晚期NSCLC的疗效安全性等。由于该药与其它III期产品在研发进展上差距较大，因此不再详细介绍。

本次ADC系列文章将深入介绍其余8款潜力ADC产品，走进这些最接近商业化赛场的选手，了解它们的背后的技术创新与发展历程。

上篇

老牌玩家ImmunoGen的“内”与“外”

Mirvetuximab soravtansine

ImmunoGen的曲折自研路

Mirvetuximab soravtansine（以下简称MIRV）是唯一一款进入临床阶段的以FRα（叶酸受体-α）为靶点的ADC药物。该药物由ImmunoGen研发，主要用于卵巢癌适应症的单药或联合用药治疗。该药由人源化抗FRα单克隆抗体通过可切割的sulfo-SPDB链接子与靶向微管蛋白的细胞毒素DM4相连。ImmunoGen创新地通过在二硫键α位点引入两个甲基，并通过引入一个磺酰基改善了链接子的亲水性，从而克服了早期研发阶段中发现的药物在血浆循环中过于不稳定的缺点。

MIRV结构

MIRV的临床开发之旅并非一帆风顺。2015年12月，一项随机、开放标签、平行分组的III期试验（NCT02631876；FORWARD1）在美国启动以评估MIRV单药治疗相较于研究者选择的化疗治疗方案对FRα阳性晚期上皮性卵巢癌患者（n=366）的疗效。2019年初，公布的试验结果显示在主要终点无进展生存期（PFS）上未达到显著性差异 [HR, 0.98; 95% CI, 0.73 to 1.31; P=0.897]，MIRV治疗组和化疗治疗组的中位PFS分别为4.1和4.4个月。受此影响，ImmunoGen股价重挫50%。

FORWARD 1试验主要终点

虽然未达到主要终点，但在 FRα 高人群的所有次要终点中均观察到 MIRV 优于化疗的结果，包括更好的ORR（24% 对 10%）和CA-125 反应（53% 对 25%）。

FORWARD 1试验次要终点

2019年5月，ImmunoGen在与FDA举行的C型会议上报告了相关试验结果，FDA建议进行额外的III期试验，以评估MIRV在FRα阳性、铂耐药卵巢癌患者中的疗效。2019年12月，ImmunoGen宣布了一项III期单药治疗临床试验计划，该计划将包括两个III期试验：关键性SORAYA试验和确认性MIRASOL试验。

除单药治疗外，MIRV还开展了联合治疗的临床研究。其中，ImmunoGen在2021 ASCO年会上公布了MIRV与贝伐珠单抗（bevacizumab）联用治疗铂耐药卵巢癌患者的Ib/II期临床试验（FORWARD II）结果。试验结果显示，联合用药在高FRα表达患者中实现ORR为64%。

FORWARD II ORR结果

此外，针对高FRα表达患者，联合用药还在中位DOR（HighFRα 11.8m vs Medium FRα 8.3m）、中位PFS（High FRα 10.6m vs Medium FRα 5.4m）等指标上表现优异。证明MIRV联合bevacizumab治疗高FRα复发性卵巢癌具有良好的疗效。

FORWARD II mDOR结果

作为一家成立于1980年的老牌ADC药物研发企业，ImmunoGen与包括Roche、Bayer、Novartis在内的众多知名药企开展合作。值得一提的是，ImmunoGen在2000年授权Genentech的trastuzumab emtansine（Kadcyla）已于2013年获批上市。

ImmunoGen对外合作情况（根据2020年报）

在与中国企业合作方面，2020年10月，华东医药获得MIRV在大中华区的独家临床开发及商业化权益。华东医药全资子公司中美华东将向ImmunoGen支付4000万美元首付款和最高可达2.65亿美元的里程碑付款，以及约定比例的销售额提成费。

华东医药MIRV临床进展（2021半年报）

Tusamitamab ravtansine

靶点内全球唯一

Tusamitamab ravtansine（SAR-408701）是Sanofi自ImmunoGen引进的一款ADC产品，该产品由靶向CEACAM5（又称CD66e）的人源化抗体（SAR408377）通过ImmunoGen开发的N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio) butyrate (SPDB)可切割链接子与细胞毒素DM4偶联。

SAR-408701结构图

ImmunoGen于2011年公开发表的一篇学术文章中，对相关链接子技术及发现过程进行了介绍：ImmunoGen开发了一系列huC242抗体与美登素偶联的ADC药物，抗体通过赖氨酸残基形成酰胺键连接到双功能链接子的一端，而美登素通过二硫键连接到链接子的另一端。研究表明，在结肠癌异种移植小鼠模型中，具有中等二硫键稳定性的huC242-SPDB-DM4（在二硫键的美登素侧具有两个甲基，而在二硫键的链接子侧没有甲基）显示出最佳的治疗效果。

ImmunoGen所测试链接子与美登素

目前，SAR-408701是全球唯一一款靶向CEACAM5的ADC药物。癌胚抗原相关细胞粘附分子 (CEACAMs) 共包含12个家族成员 (CEACAM1、3、4、5、6、7、8、16、18、19、20和21)，并且在正常组织和肿瘤组织中有表达异质性。

CEACAM家族成员在成长组织中的表达情况

CEACAM5自1965年起就被用作肿瘤生物标志物。CEACAM5通过同嗜性和异嗜性结合（与CEACAM1或CEACAM6）参与细胞间接触并抑制失巢凋亡。CEACAM5对失巢凋亡的抑制作用表明其在促进肿瘤发生和转移中发挥作用。研究发现，CEACAM5在多种癌症组织中表达上调。

CEACAM5在不同类型癌症中有高表达率

临床前试验结果表明，SAR-408701在多种CEACAM5阳性的异种肿瘤移植小鼠模型（结肠癌、肺癌、胃癌）中显示出抗肿瘤活性，并且具有明确的剂量-应答关系。而具有相同链接子和DM4毒素的平行对照ADC--SAR3419并未表现出抗肿瘤活性。

SAR-408701临床前研究结果

目前，Sanofi公布了SAR-408701的I/II期临床试验的结果。该项开放标签、非随机、平行分配、安全性和药代动力学I/II期试验（NCT02187848）于2014年8月启动。实验共纳入64名CEACAM5高表达和28名CEACAM5中度表达的非鳞状NSCLC患者。试验结果显示，在高CEACAM5表达组中，疾病控制率DCR（PD+SD）为64%，中位应答持续时间为5.6个月（range: 2.0-24.6 months）。

高CEACAM5表达组试验结果

在高CEACAM5和中度CEACAM5表达组中，试验预设主要终点--总体应答率分别为20% (12.3-31.7%)和7% (2.0-22.7%)。此外，在探索性研究中还发现，在高CEACAM5表达组中先前未接受微管抑制剂治疗的患者表现出更好的疾病控制效果（28% vs 15%）。

试验主要终点及探索性研究结果

目前，Sanofi正在针对NSCLC和其他实体瘤适应症开展SAR-408701单药或联合治疗方案的III期及II期临床试验。

下期预告

HER2靶点之争，破局者与跟随者

参考资料

1. Steppingforward in antibody-drug conjugate development. Pharmacol Ther. 2021 Jun

2. Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates, 2019

3. Whatmakes a good antibody-drug conjugate? Expert Opin Biol Ther. 2021 Jul

4. Arecombinant immunotoxin derived from a humanized epithelial cell adhesion molecule-specificsingle-chain antibody fragment has potent and selective antitumor activity. Clin Cancer Res. 2003 Jul

5. Functions of EpCAM in physiological processes and diseases (Review). Int J Mol Med. 2018Oct

6. Aphase II study of oportuzumab monatox: an immunotoxin therapy for patients with noninvasive urothelial carcinoma in situ previously treated with bacillus Calmette-Guérin. J Urol. 2012 Nov

7. ARX788,a Site-specific Anti-HER2 Antibody-Drug Conjugate, Demonstrates Potent and Selective Activity in HER2-low and T-DM1-resistant Breast and Gastric Cancers.Mol Cancer Ther. 2020 Sep

8. Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody-drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells. Mol Cancer Ther.2021 Aug

9. Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853), a Folate Receptor Alpha-Targeting Antibody-Drug Conjugate, Potentiates the Activity of Standard of Care Therapeutics in Ovarian Cancer Models. Neoplasia. 2016 Dec

10. Antibody-Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals (Basel). 2020 Sep

11. PhaseIII, randomized trial of mirvetuximab soravtansine versus chemotherapy inpatients with platinum-resistant ovarian cancer: primary analysis of FORWARD I.Ann Oncol. 2021 Jun

12. Mirvetuximab Soravtansine, a folate receptor alpha-targeting antibody drug conjugate, incombination with bevacizumab in patients with platinumagnostic ovarian cancer: finalanalysis

13. PhaseI/II Trial of a Combination of Anti-CD3/CD7 Immunotoxins for Steroid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Apr

14. Productionof anti-CD3 and anti-CD7 ricin A-immunotoxins for a clinical pilot study. Int JPharm. 2001 Jun

15. The Second Generation Antibody-Drug Conjugate SYD985 Overcomes Resistances to T-DM1. Cancers (Basel). 2020 Mar

16. Synthesis, and Evaluation of Linker-Duocarmycin Payloads: Toward Selection of HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate SYD985. Mol Pharm. 2015 Jun

17. APhase I expansion cohorts study of SYD985 in heavily pretreated patients with HER2-positiveor HER2-low metastatic breast cancer

18. Theold CEACAMs find their new role in tumor immunotherapy. Invest New Drugs. 2020Dec

19. CEACAM5 stimulates the progression of non-small-cell lung cancer by promoting cellproliferation and migration. J Int Med Res. 2020 Sep

20. Disulfide-linked antibody-maytansinoid conjugates: optimization of in vivo activity by varyingthe steric hindrance at carbon atoms adjacent to the disulfide linkage.Bioconjug Chem. 2011 Apr

21. Preclinical Activity of SAR408701: A Novel Anti-CEACAM5-maytansinoid Antibody-drug Conjugate for the Treatment of CEACAM5-positive Epithelial Tumors. Clin CancerRes. 2020 Dec

22. 公司公告