2.SMN2基因的微小变异。有研究发现一些携带2个SMN2拷贝数的SMA患者并不是严重的1型而是更轻的2型或者3型，进一步分析发现这些患者SMN2上存在罕见的多态性变异（c.859G>C、c.835-44A>G、A-549G和C-1897T等），经功能实验证实这些变异可导致含外显子7的全长转录本增加，SMN蛋白水平提升从而缓解疾病进展及预后。

3.SMN2基因启动子区的甲基化与疾病严重性相关。有研究证实SMN2启动子区存在4个高度保守的甲基化岛，在甲基化岛2上的nt-296/290与疾病严重程度呈相关性，并且关键位点（nt-290/-288/-285）的甲基化水平与SMN2转录水平存在负相关，在预后较好的3型患者中有更低的甲基化水平。

（二）F-肌动蛋白结合蛋白纤溶酶原3（F-actin bundling protein plastin 3，PLS3）、Coronin-1C和神经钙蛋白delta（neurocalcin delta，NCALD）

1.PLS3已被确定为除SMN2基因外，能够在其表达上调时减轻疾病严重程度的保护性因素。在SMA中F-肌动蛋白的内吞作用受到干扰，而PLS3过表达可修复这种受损的内吞作用；在一些2型或3型SMA同胞中研究显示无症状的女性SMA个体中PLS3蛋白的表达水平显著高于其受累的兄弟，即PLS3高表达的女性患者会有较好的预后；还有研究显示PLS3转录水平与年龄和性别有关，对3岁以上女性SMA患者起保护作用。

2. Coronin-1C与PLS3相互作用对SMA严重程度起正向调控作用。早期研究发现Coronin-1C的过表达，可以通过促进内吞作用来修复由SMN蛋白水平降低导致的神经肌肉接头功能缺陷，进而减缓疾病的严重程度。

3.NCALD通过抑制内吞作用对SMA产生负性调控影响。有研究显示在体外或体内降低NCALD水平可显著改善SMA各小鼠模型中的SMA病理缺陷，所以NCALD是1种钙离子依赖性的内吞作用的负性调节因子，通过抑制NCALD的表达可以改善SMA所致的病理改变。

（三）神经元凋亡抑制蛋白（neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP）

NAIP是位于SMN1和SMN2相同染色体区域（5q13）的一个基因，是一个与SMA的疾病严重程度和预后相关的遗传生物标志物。Qu等的研究显示当SMN1基因缺失范围累及NAIP基因时，患者的临床症状更严重，并且与缺失1个NAIP基因或者不缺失的患者相比，缺失2个NAIP基因的患者的生存期更短，预后更差。

（四）SMN蛋白

SMN蛋白被认为是评价SMA治疗疗效的首选的生物标志物，也应用于疾病进展、预后的评估。SMN蛋白下降是SMA疾病发生的重要机制，所以目前所有批准的特异性治疗都旨在恢复SMN的表达。SMN在组织中广泛表达并呈现脊髓和脑组织中高表达、外周组织中低表达的特点。研究数据显示SMA患者血浆中SMN蛋白水平显著低于正常对照组，药物研究发现在接受诺西那生钠治疗的患者中，脑和脊髓中SMN蛋白水平比未接受治疗的对照组增加。在利司扑兰的临床试验中患者的SMN蛋白的水平增加了2倍，在沙丁胺醇的治疗中SMN蛋白水平增加且功能评分也有显著性的改善。因此，SMN蛋白是跟踪疾病进展、预后和药效学评估的合适、敏感的潜在生物标志物，可以通过检测血浆和脑脊液中的SMN蛋白水平来进行评估。现在患者血浆和脑脊液SMN蛋白水平可用蛋白免疫印迹法和酶联免疫吸附测定法进行检测，但是外周血液的需求量较大，在低体重和年轻的患者中的检测存在一定的难度，因此SMN蛋白作为SMA首选的生物标志物需要考虑患者的生理状况。

（五）神经丝蛋白（neurofilament，NF）

（六）Tau蛋白

Tau蛋白是1种神经元特异性结构蛋白，其水平与神经损伤相关，近年来，被认为是1个SMA疾病进展和治疗的候选生物标志物。Winter等的研究显示SMA患者脑脊液中Tau蛋白水平明显高于对照组，表明SMA患者也可能出现了皮层神经元损伤，并且在诺西那生钠治疗后Tau蛋白的水平降低；但有研究显示其下降程度要低于NF的下降程度，且并不是所有的研究都证实治疗后Tau蛋白水平降低，因此仍需进一步深入研究。

（七）微小RNA（micro RNA，miRNA）

近年来miRNA作为SMA疾病进展和治疗药效学的潜在生物标志物开展了相关研究。有研究表明miR-9具有神经元特异性，miR-206具有肌肉特异性，miR-132在轴突生长中起重要作用，SMA模型鼠中研究显示血清miRNA浓度随疾病进展而变化，在症状中期变化更为显著；而且在SMA模型鼠中的研究显示血清miRNA的升高要比脊髓和骨骼肌miRNA的升高早得多，因此血清miRNA是一个预测SMA疾病发生的早期生物标志物，它可能在脊髓和骨骼肌组织发生改变以及临床表型出现之前（即疾病症状前期）就已经发生变化。此外，在重症小鼠模型中miRNA-132对全身反义寡核苷酸治疗最敏感（ P