双特异性抗体

Bispecific Antibody

双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）简称双抗，是一种特殊形式的人工抗体，具有两条抗原结合臂的抗体变形结构，能够同时识别两种不同的抗原。与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。因其特异性和双功能性，现已成为抗体工程领域的研究热点。双抗类抗肿瘤药物具“1+1>2”的协同作用，同时结合两个靶点，有效达到双阻断效果；且亲和力和特异性更高，和两个抗体相比结合效能更高，更助于防止耐药。今天，我们就来介绍一下肿瘤治疗中那些双抗类药物。

治疗血液肿瘤的双抗

血液细胞在发育过程中，会持续携带特异统一的抗原靶点，如B细胞的CD19和CD20，髓系干细胞的CD123等。这也成为了其肿瘤治疗中绝佳的药物结合靶标。目前市面上形成了大量的以CD3和这些靶标构造的双抗药物。

1.Blinatumomab

Blinatumomab是一种靶向CD19/CD3的双特异性抗体，FDA批准用于B细胞急性淋巴细胞白血病，即使面对淋巴减少或免疫缺陷也能有效。多种类似或类似的结构正在研究各种实体肿瘤。当BiTEs激活T细胞时，其他基于mab的结构结合并激活其他效应细胞，如NK细胞（所谓的BiKEs），也可以通过工程结合细胞因子（所谓的TriKEs）。

2.Tebentafusp

Tebentafusp是一种新型双特异性蛋白，由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。tebentafusp被设计成专门靶向gp100，这是一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原。Tebentafusp是使用Immucore公司ImmTAC技术平台开发的第一个分子，旨在重新定向和激活T细胞以识别和杀死肿瘤细胞。Tebentafusp已被美国FDA授予治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的突破性药物资格（BTD）、快速通道资格（FTD）和孤儿药资格（ODD），并在英国早期获药计划（EAMS）下被授予突破性创新药资格（PIM）。2022年又被批准用于治疗HLA-A*02：01阳性不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。

3.Mosunetuzumab

Mosunetuzumab是一款双特异性抗体，可以靶向B细胞表面CD20与T细胞表面CD3。这种双靶向特性可以激活和重新定向患者T细胞，接触并向B细胞释放细胞毒性蛋白。

该药物于2022年6月在欧盟获批上市，用于治疗至少接受过2种系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

4.Glofitama

今年1月，罗氏的CD3/CD20双抗glofitamab在华申报上市并被纳入拟优先审评名单，拟用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤成人患者。同日，罗氏宣布glofitamab用于治疗DLBCL的生物制品许可申请（BLA）获FDA优先审评，PDUFA日期定为2023年7月1日。

5.Teclistamab

2022年，美国FDA加速批准了强生的BCMA/CD3双抗Teclistamab上市，用于治疗先前接受过4线或多线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗）的复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）成人患者。值得一提的是，Teclistamab是首个获批用于治疗MM的双特异性抗体疗法。

Teclistamab此次批准基于关键Ⅰ/Ⅱ期MajesTEC-1研究的结果。这项开放标签、多中心的临床试验共纳入既往接受过多种方案治疗的R/R MM患者165例，中位5线经治，76%为三重耐药（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗）。结果显示，Teclistamab治疗的ORR为63.0%。中位DoR为18.4个月，中位PFS为11.3个月。

治疗实体瘤的双抗

1.Amivantamab（JNJ6372）

2021年5月，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant（amivantamab-vmjw，JNJ-6732）上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。

Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产，并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合，经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体，且具有ADCC效应。

该批准是基于2020年WCLC会议上更新的Ⅰ期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重1%）的总体缓解率ORR达到了40.7%（n=11/27）。在PD-L1高表达（PD-L1>80%）患者的ORR更是高达71.4%（n=5/7）！

M7824在2线疗法治疗NSCLC的ORR达到86％，创下史上免疫单药疗效新高！

基于初期研究结果，对M7824的期待很高，但是2021年1月20日，美通社（PR Newswire）发布：M7824一线治疗PD-L1高表达IV期非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前终止，分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体K药，该研究不太可能达到PFS共同主要终点。

2018年12月，FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定，获批基于同年10月ESMO大会上公布的M7824治疗胆管癌的最初数据：在接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲患者中的临床活性。通过IRC评估，全部30名患者的ORR为20％，并且在PD-L1水平上观察到对治疗的响应，响应持续时间为8.3个月至13.9个月以上。2019年更新的数据显示30名患者的ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。但是M7824单药治疗一线化疗失败或不耐受的晚期或转移性BTC患者的II期试验，结果显示，在超过9个月的随访后，独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准判定客观缓解率为10.1%（95%CI，5.9%-15.8%）。尽管有明显的获益，但该试验没有达到预先设定的阈值。虽然如此，但考虑到PD-L1单药免疫治疗BTC的ORR为5.8%左右，M7824作为二线治疗的单药临床活性仍然让人鼓舞。

5.IBI318

IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发的PD-1/PD-L1双抗，在2020的ASCO年会上，信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的Ⅰa期临床试验中的表现。结果显示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性（DLT）。其中11个患者出现发热和输液相关的反应（20.0%，G1/2），在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件（G2关节炎）。在9个接受≥10mg用药量患者中，有3个患者具有部分响应。

6. ZW25

Zanidatamab（ZW25）是一种靶向HER2的新型双特异性抗体，靶点包括HER2 ECD4（曲妥珠单抗结合位点）和HER2 ECD2（帕妥珠单抗结合位点）。这种创新设计产生了多种新的作用机制，包括双重HER2信号阻断、增强结合和从细胞表面清除HER2蛋白，以及能在患者中产生令人鼓舞的抗肿瘤活性的强大效应器功能。

2023年8月21日，《OncLive》医学在线期刊公布了靶向HER2的双特异抗体Zanidatamab（泽尼达妥单抗，代号为ZW25）联合多西他赛一线治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者的Ib/II期研究（NCT04276493）的更新数据。中位随访时间为15.5个月（范围为1.1-29.3），在疗效可评估的患者（n=33）中，确认的客观缓解率（ORR）为90.9%（95%，置信区间：75.7%-98.1%）。中位缓解持续时间（DOR）是不可估计（NE）的。 此外，疾病控制率（DCR）为97.0%（95%，置信区间：84.2%-99.9%）。6个月和12个月的无进展生存率（PFS）分别为93.9%（95%，置信区间：77.9%-98.4%）和73.3%（95%，置信区间：50.7%-86.7%）。

虽然目前上市的双抗并不多，但双抗有望成为肿瘤治疗的下一个风口，我们也期待更多双抗药物为肿瘤患者带来更好的治疗！

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