他汀的不良反应主要包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症，新发糖尿病等。

肝酶异常

肝酶异常主要表现为转氨酶升高，发生率约0.5%~3.0%，呈剂量依赖性。

考虑由他汀类药物引起的肝酶异常，若 丙氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶）升高，≥3倍正常值，及合并总胆红素升高患者，应酌情减量或停药。

对于转氨酶升高在3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，也可换用另外一种代谢途径的他汀，部分患者经此处理转氨酶可恢复正常。

失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭，是他汀类药物应用禁忌证。

肌肉并发症

他汀类药物相关肌肉并发症包括肌痛、肌炎、肌病以及横纹肌溶解，发生率1%~5%（RCT结果）或5%~10%（观察性研究结果），横纹肌溶解罕见。

当服用他汀期间出现肌肉不适和（或）无力，伴或不伴CK升高，均需首先查明并纠正导致上述情形的其他原因，如考虑确为他汀相关肌肉症状，且连续检测CK呈进行性升高时，应减少他汀类药物剂量或停药，并定期监测症状及CK水平。

当CK小于4倍正常值，如没有症状，可考虑继续他汀并密切监测；

如伴有症状，则停用他汀，监测症状和CK水平，待症状消失，且CK恢复正常后可考虑重启他汀，建议换用另外一种代谢途径的他汀类药物。

当CK升高超过4倍正常值，建议停用他汀，并密切监测症状及CK水平；

如CK升高超过10倍正常值，则需警惕横纹肌溶解可能，需检测有无血红蛋白尿及肾功能损伤，并立即停用他汀类药物并给予水化治疗，连续监测CK至正常水平。对于这类患者建议联合用药或换用非他汀类药物。

使用高强度他汀时，新发糖尿病发生率高于常规剂量他汀类药物（9%比12%）。有研究显示，匹伐他汀引起新发糖尿病的概率较低。

他汀类药物对ASCVD的总体益处远大于新增糖尿病风险，无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀类药物治疗适应证者都应坚持服用此类药物。

胆固醇治疗研究者协作组荟萃分析指出，当纳入SPARCL及CORONA进行荟萃分析时，结果显示LDL-C每降低1 mmol/L，出血性脑卒中风险增加21%。其他荟萃分析提示LDL-C下降均未显著增加出血性脑卒中风险。

他汀其他不良反应还包括头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。另外，荟萃分析结果显示他汀对肾功能无不良影响。

当通过CYP3A4途径代谢的他汀与抗排异药物（如环孢菌素等）、抗真菌药物、大环内酯类药物、钙拮抗剂、其他药物（包括胺碘酮、吉非罗齐等）以及西柚汁等联用时，可能增加肌病或肌溶解的风险。

他汀不耐受一般是指同时满足以下4个条件：

（1）临床表现：主观症状和（或） 客观血液检查不正常；

（2）不能耐受≥2种他汀类药物，其中一种他汀类药物的使用剂量为最小剂量；

（3）存在因果关系；

（4）排除其他原因。

胆固醇吸收抑制剂

胆固醇吸收抑制剂包括依折麦布和海博麦布。研究证实依折麦布与他汀类药物联合时，相较于安慰剂，LDL-C水平可进一步降低18%~20%。

依折麦布的推荐剂量为10 mg/d，可晨服或晚上服用，其安全性和耐受性良好。轻度肝功能不全或轻至重度肾功能不全患者均无须 调整剂量，危及生命的肝功能衰竭极为罕见。

不良反应轻微，且多为一过性，主要表现为头疼和消化道症状。与他汀类药物联用也可发生转氨酶增高和肌痛等不良反应，禁用于妊娠期和哺乳期。

另一种胆固醇吸收抑制剂海博麦布是近期上市的国产一类新药，其作用机制、用法和降脂疗效等与依折麦布相似。

PCSK9抑制剂

目前获批上市的依洛尤单抗和阿利西尤单抗可显著降低平均LDL-C水平达50%~70%

依洛尤单抗140 mg或阿利西尤单抗75 mg，每两周1次皮下注射，安全性和耐受性好，最常见的副作用包括注射部位发痒和流感样症状。未发现PCSK9单抗对于神经认知功能的影响。

ASCVD患者应用依洛尤单抗最长达8.4年（中位5年），中位LDL-C达0.78 mmol/L，其严重不良事件、肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性脑卒中和神经认知事件等不良反应发生率与安慰剂组相似。

Inclisiran是PCSK9小干扰RNA，研究表明，其LDL-C降幅与PCSK9单抗相当而作用更持久，注射一剂疗效可维持半年，属超长效PCSK9抑制剂。

贝特类药物

贝特类药物可显著降低甘油三酯和升高HDL-C，但心血管获益尚不肯定，仅有亚组特殊人群分析如甘油三酯升高合并低HDL-C血症患者提示其可改善心血管预后。

高纯度ω-3脂肪酸

ω-3脂肪酸（4 g/d）可使甘油三酯为2.3~5.6 mmol/L和≥5.6 mmol/L的患者的甘油三酯水平分别降低约20%~30%和≥30%，且不同成分的ω-3脂肪酸产品降低甘油三酯的疗效相似，临床主要用于治疗高甘油三酯血症。

ω-3脂肪酸羧酸制剂（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化制剂（含DHA和EPA，及只含EPA的IPE），均被美国FDA批准用于严重高甘油三酯血症（≥5.6 mmol/L）成人患者。

REDUCE-IT研究结果显示，IPE 4g/d可在他汀类药物基础上进一步降低MACE相对风险达25%。美国FDA已批准IPE用于降低ASCVD风险的适应证，目前申请在中国上市。

一项荟萃分析提示，包含EPA以及DHA的ω-3脂肪酸也可降低心血管事件，但获益程度不如IPE。

RESPECT-EPA提示，对于慢性稳定型冠心病患者，他汀类药物联合高度纯化EPA（1.8 g/d）降低主要终点MACE的作用差异接近具有统计学意义（P=0.055），但对次要终点冠状动脉事件复合风险的降低作用差异具有统计学意义（P=0.031），提示EPA具有一定的冠状动脉血管保护作用。

降脂药物的联合应用

降脂药物联合应用是血脂异常干预策略的基本趋势，主要目的是提高血脂达标率，进一步降低ASCVD风险，减少降脂药物的不良反应发生率。目前可选择的主要联合应用方案如下。

降脂药物的联合应用

注： * :联合策略中的他汀类药物均指中等强度他汀类药物（具体种类和剂量见表12）。ω-3脂肪酸均指医用处方级，剂量4 g/d。PCSK9：前蛋白转化酶枯草溶菌素9；IPE：二十碳五烯酸乙酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；甘油三酯：甘油三酯；MACE：主要不良心血管事件

他汀联用胆固醇吸收抑制剂

较之于他汀单用，依折麦布与不同种类他汀联用，可使LDL-C进一步下降15%~23%，依折麦布与中高强度他汀类药物联用LDL-C降幅可＞50%，且不增加他汀类药物的不良反应。

海博麦布10 mg/d单用LDL-C降幅约15%（较安慰剂），20 mg/d联合他汀类药物较单用他汀类药物LDL-C进一步降低约16%，安全性和耐受性良好。

他汀联用PCSK9抑制剂

在他汀类药物（+/-依折麦布）基础上联用依洛尤单抗可进一步降低LDL-C达59%、联用阿利西尤单抗可进一步降低LDL-C达55%，均可显著降低MACE相对风险15%。可实现LDL-C快速达标，总体安全及耐受性良好。

他汀联用高纯度IPE

二者联用可用于他汀治疗后LDL-C ＜2.6 mmol/L但存在甘油三酯轻中度升高的患者，其方案总体上不增加各自的不良反应。

REDUCE-IT研究显示，对于他汀治疗后LDL-C达标但甘油三酯轻中度升高的ASCVD患者或合并至少1项ASCVD危险因素的糖尿病患者，联合高纯度IPE 4 g/d可进一步显著降低MACE相对风险达25%。

然而，IPE 4 g/d存在一定程度的出血和新发心房颤动风险，也增加糖尿病和肥胖患者的热卡摄入，选择该方案时应予以个体化权衡考虑。

严重高甘油三酯血症的降脂药物联合应用

甘油三酯严重升高（≥5.6 mmol/L），生活方式及单一降脂药物不能良好控制甘油三酯水平时，可采用贝特类药物、大剂量（2~4 g/d）高纯度ω-3脂肪酸、烟酸类药物之间的两两或以上联合。

联合高纯度ω-3脂肪酸和烟酸类药物基本不进一步增加贝特类药物单用的肝肾安全性风险，常见不良反应有胃肠道反应、出血、心房颤动（与ω-3脂肪酸应用剂量正相关）以及颜面潮红（与烟酸类药物相关）等。

降脂治疗的其他措施

要点提示

脂蛋白分离、肝移植、部分回肠旁路手术和门腔静脉分流术，作为辅助治疗措施用于FH患者。脂蛋白血浆置换效果肯定。

脂蛋白分离（LA）是FH，尤其是HoFH患者重要的辅助治疗措施，可使LDL-C水平降低55%~70%。英国和德国指南推荐Lp(a)＞150 nmol/L的进展性冠心病患者进行LA。

长期治疗可使皮肤黄色瘤消退。最佳的治疗频率是每周1次，但多采用每2周1次。妊娠期间LA仍可应用。

因该治疗措施价格昂贵、耗时及存在感染风险而限制了该治疗在临床的广泛应用，尤其是在中国。不良反应包括低血压、腹痛、恶心、低钙血症、缺铁性贫血和过敏性反应，但发生率低。

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